吉大《病理解剖学（专）》第三章拓展资源

欧阳老师

青霉素的发现
　　青霉素作为第一种抗生素，它的发现是人类医药史上最重大的发现之一。众所周知，它是英国细菌学家亚历山大·弗莱明偶然发现的。我们从小就从报刊、科普读物读到了这个传奇故事：1928年9月的一天，弗莱明在一间简陋的实验室里研究一种病菌——葡萄球菌。由于培养皿的盖子没有盖好，从窗口飘落进来一颗青霉孢子落到了培养细菌用的琼脂上。弗莱明惊讶地发现，青霉孢子周围的葡萄球菌消失了。他断定青霉会产生某种对葡萄球菌有害的物质，因此发明了神奇的抗菌药物青霉素。
　　这个故事最开始当然是弗莱明本人讲述的。曾经有人对此产生了怀疑。在伦敦圣玛丽医院的弗莱明实验室的窗户是没法打开的，青霉孢子如何能飘进来？何况，弗莱明用来生产青霉素的那种青霉（点青霉）很罕见，不太可能在伦敦空气中到处飘。而且，按弗莱明所说的培养条件，青霉孢子是无法生长的。当时有许多人试图重复弗莱明的工作，都失败了，把青霉孢子放进长满葡萄球菌的培养基上，并不能起任何抗菌作用。
　　现在我们知道，弗莱明的点青霉孢子并非来自窗外，而更可能来自圣玛丽医院的真菌学实验室。弗莱明以实验马虎著称，经常忘了给细菌培养皿盖上盖，迟早会有细菌培养基被真菌实验室飘来的青霉孢子污染。虽然弗莱明认为只要落下一颗青霉孢子就能马上杀死细菌，但这是错误，孢子首先要长成青霉菌落、青霉成熟产生孢子才能分泌青霉素。葡萄球菌是在35摄氏度的温箱中培育的，而在这个温度下青霉无法生长。弗莱明的助手罗纳德·黑尔后来发现，青霉的最佳生长温度是20摄氏度。难怪其他人重复不出弗莱明的发现。
　　回头来看，弗莱明的青霉素发现故事要比人们熟知的更为碰巧。那一年的夏天，弗莱明把细菌培养基放在桌上度假去了。之后恰好有9天的时间天气特别凉爽，于是青霉得以生长，而葡萄球菌则难以生长。然后气温上升，葡萄球菌开始生长，但这时青霉已产生了足够的青霉素来杀死周围的葡萄球菌。弗莱明过完一个月的假期回来后，并没有注意到这个培养基有何异样，而是将它和其他被污染的培养基一起扔进消毒液中。刚好他以前的助手来访，弗莱明为了介绍自己的工作，给他看了几个细菌培养，顺手从准备消毒的一堆培养皿中拿了最上面的还没浸泡的那个来看，这才注意到这一个有些异样。如果弗莱明没有去度长假，如果污染其细菌培养的不是青霉，如果那一段时间的气温没有先凉后热，如果消毒液淹没了培养基，如果他的前同事不是刚好来访，这些环节只要有一个没有发生，这一切就都不会出现了。
　　但是青霉素的发现并非仅仅是意外。弗莱明并不是第一个发现霉菌的抗菌作用的人。1870年，同样在圣玛丽医院工作的博登－桑德斯已观察到在被霉菌污染的培养液中细菌无法生长。受博登－桑德斯的启发，英国外科医生、外科防腐技术的发明者李斯特对此做了进一步研究，发现被青霉污染的尿液会抑制细菌的生长。1875年，英国著名物理家丁铎尔向伦敦王家学会报告说，青霉会杀死细菌。1877年，法国著名微生物家巴斯德及其同事发现霉菌会抑制尿液中的炭疽杆菌的生长。1897年，23岁的法国医学生恩斯特·杜彻斯尼完成其博士论文，报告说青霉能完全清除培养基中的大肠杆菌，并证明青霉能防止被注射了伤寒杆菌的动物得伤寒。但是这项研究被忽视了。1920年，比利时人安德烈·格拉提亚和莎拉·达斯在法国巴斯德研究所工作时发表论文报告说，感染了青霉的葡萄球菌培育基中，葡萄球菌的生长被抑制了。这篇论文也未引起注意。
　　弗莱明很显然不知道法国人、比利时人的这些研究，但是此前英国人的研究他似乎不太可能一无所知。要知道，弗莱明养葡萄球菌并不是养着玩的，而是想要发现抗菌药物，应该会广为阅读与抗菌药物有关的文献。在意外降临之前，他为此已研究了7年，虽然他当初的目标是溶菌酶，但在发现了青霉的抗菌作用后，他立即想到可以从中开发出抗菌药物。他分离出能抗菌的青霉提取液，把它命名为青霉素，并发现它能抑制多种细菌的生长。1929年弗莱明在《英国实验病理学杂志》上报道了其发现。
　　但是弗莱明很快就不看好青霉素作为药物的用途。他发现，青霉素很难成批生产，更难被纯化，如果口服的话，不能被人体吸收，注射的话，只过几个小时就从尿液排泄出去了，还来不及在体内发挥抗菌作用呢。这些都表明青霉素不会是一种实用的药物。在1930年代，弗莱明虽然继续在实验室生产青霉素和向其他实验室推广青霉素，但主要是从细菌学研究的角度，把它作为帮助研发疫苗的工具来用的（由于青霉素只是抑制某些种类的细菌的生长，就可以用它来帮助分离、纯化不受其影响的其他种类的细菌）。虽然弗莱明继续关注抗菌药物的开发，但是1934年起，他停止了青霉素的研究，转向德国人新发现的磺胺药物了。
　　青霉素作为一种药物，最终是由牛津大学的霍华德·弗洛里实验室开发出来的。1938年，犹太人恩斯特·钱恩逃离纳粹德国到了英国，在弗洛里实验室工作，其课题是研究天然抗菌物质，他读到了弗莱明1929年的论文，立即很感兴趣。他设法提取出了一些相对比较纯的青霉素，想用它在老鼠身上试一试。但是钱恩是个生物化学家，没有资格做动物试验，几次向弗洛里提出试验要求，弗洛里都很冷淡。后来，钱恩趁弗洛里不在，找一个同事帮忙，给两只被细菌感染的老鼠注射了青霉素。两只老鼠都康复。弗洛里获悉实验结果后，才对青霉素发生了兴趣。在他的领导下，组织了一支强大的研发队伍，生产出更多、更稳定的青霉素，开始了人体试验，并在美国进行大规模的生产。生产出来的青霉素首先被用于拯救盟军受伤战士，避免因受伤感染导致的死亡，据估计，青霉素救了12%-15％战士的生命。战争结束后，青霉素即转为民用。
　　1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人分享诺贝尔医学奖。但是一般人都只知道弗莱明发现了青霉素，不知道青霉素能从实验室走向临床、变成救人无数的良药，主要得归功于钱恩和弗洛里。而一些对青霉素的发现史有更多了解的人，则反过来贬低弗莱明的发现，认为他不过是重新发现了以前已有多人发现的现象而已，甚至有的人认为，他不该得诺贝尔奖。然而，在弗莱明之前虽然有多人注意到了青霉能抑制细菌的生长，但是他们没有一个人像弗莱明那样做进一步的更深入的研究，更没有一个人像弗莱明那样确定了这个特殊的现象是由于青霉分泌的某种物质所致。所以，弗莱明虽然不是青霉抗菌现象的发现者，但是作为青霉素的发现者却是当之无愧的。
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