吉大《病理解剖学（专）》第一章拓展资源

Andy老师

细胞凋亡机制的研究及其意义
?摘要：细胞凋亡是维持神经系统正常发育,?维持其免疫系统正常功能所必需过程。目前,?对细胞凋亡的研究已经成为生命科学领域研究的热点。本文就细胞凋亡的发生机制、基因调节机制等方面作一综述。??
关键词：细胞凋亡；机制；意义??
引言：细胞凋亡对机体的健康发育甚为重要，在生理条件下，它作为机体正常细胞群生长与死亡相协调的重要方式，有利于清除多余的细胞、无用细胞、发育不正常细胞、有害细胞、完成正常使命的衰老细胞；有利于维持机体细胞群的自身稳定，从而维持器官组织的正常发育。细胞凋亡过少时，机体易患肿瘤性疾病、自身免疫性疾病；细胞凋亡过多时，机体易患神经系统方面的疾病。人的艾滋病等疾病之所以发生，主要是由于机体细胞凋亡发生异常的结果。??
正文：??
1、细胞凋亡机制??
1.1?信号传递机制?
凋亡一般由细胞外的调节因素与其在细胞表面的受体结合而启动。经活化的受体又启动胞内第二信号系统，激活核酸内切酶，引起DNA裂解，进而引发细胞凋亡。细胞外的调节因素包括生理活性因子：如肿瘤坏死因子、转化生长因子及表皮生长因子等；非生理因素：如X射线、紫外线、一氧化氮、毒素及化疗药物等；感染因素：如EB病毒、腺病毒及HIV病毒等。有学者认为，细胞凋亡的信号传导能使用或部分利用细胞增殖和分化过程中的传统信号途径。传统信号途径包括G?结合蛋白信号途径和酶蛋白信号途径，前者可以调节第二信使cAMP和钙离子的生成，细胞内cAMP和钙离子浓度的变化可以对细胞凋亡产生影响；后者可通过酪氨酸蛋白激酶（PTK）、Ras-MAPK或JaK-STAT等途径参与凋亡信号的传导。但众多研究表明可直接启动细胞凋亡的信号途径或死亡信号途径是两种死亡因子，即肿瘤坏死因子和Fas配体与细胞膜表面的相应受体TNF受体和37??结合以后所发生的凋亡反应。目前对TNF和FasL与相应受体结合所介导的细胞凋亡信号途径及其机制已取得了突破性进展??
1.2?酶学机制??
1.2.1?caspases蛋白酶?
胱冬蛋白酶（caspases）是近几年研究的热点之一，属于ICE/CED3蛋白酶家族成员，目前发现至少有14种之多,分别命名为caspases1-caspases14。与细胞凋亡密切相关，它是通过级联反应，最终激活核酸内切酶来实现的。也有人认为凋亡并不总是引起caspases的释放，而caspases的释放也并不总是引起凋亡，很可能还与细胞的迁移和分化有关。。蛋白酶前体可在天冬氨酸位点上被切断成3部分，H2N端是抑制区域被移去，另一端COOH端断裂成一大一小亚单位称为死亡区域，二大二小亚单位结合成活化酶，可以作用于下游效应caspases，这种级联反应的进行有赖于caspases的调节蛋白、辅助因子、反馈关系和阈限等控制。当凋亡外界信号只作用于前体caspases，前体可活化蛋白酶激发因子，激发因子可以活化蛋白酶效应因子，然后作用于底物蛋白，其作用包括以下3个方面：凋亡信号传导级联反应过程的一个关键环节；"可直接破坏细胞结构，如核层蛋白和凝胶蛋白等，使蛋白分解引起凋亡；对蛋白酶的调节功能，如灭活细胞凋亡的抑制剂作用、激活下游的核酸内切酶等。?
总的来说，在蛋白酶级联切割过程中，caspases-3处于核心位置，不同的蛋白酶分别切割其酶原，使其激活，活化的caspases-3?又进一步切割不同的底物，最终使细胞走向凋亡。??
1.2.2?核酸内切酶?
核酸内切酶是凋亡的最终执行者，各种凋亡刺激因素通过不同的信号途径，最后激活核酸内切酶，引起?DNA裂解为180-200bp及其整倍数的片段，在凝胶电泳中显示为“DNA梯形带”。目前所知核酸内切酶至少有4种以上包括核酸内切酶-1、核酸内切酶-2、DUC18和NUC1等。核酸内切酶经caspases-3激活后，对核小体进行消化切割并产生特征性的“DNA梯形带”，有人认为在凋亡过程中只有一种核酸内切酶参与切割，如核酸切内酶-1家族中的核酸内切酶gamma，有人根据DNA片段有高分子量和低分子量两种，提出可能有不同的核酸内切酶参与，如核酸内切酶-1?和核酸内切酶-2。其它参与凋亡过程的蛋白酶还包括丝氨酸蛋白酶、纤溶酶原激活物以及由泛素介导的蛋白酶反应等。??
1.3?线粒体在细胞凋亡中的作用??
1.3.1?线粒体促凋亡机制?
线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞生成ATP的主要地点。有学者认为线粒体在细胞凋亡中处于中心地位，并认为Bcl-2家族是增殖和凋亡信号的中心调节剂。凋亡信号需经线粒体放大，线粒体再释放CytoC凋亡诱导因子、核酸内切酶G、Smac/DIABLO和丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2，激活caspases级联反应，最终引起凋亡，线粒体改变引起细胞死亡已知有三种机制：电子传递、氧化磷酸化和ATP?产生的破坏；?"释放促凋亡因子，如AIF/Cytoc等；改变细胞氧化还原潜能。死亡类型（凋亡和坏死）不同决定于线粒体的改变。例如，当激发因子如钙离子、神经酰胺刺激线粒体，结果有两种：一是渗透性不平衡使线粒体肿胀、外膜破裂、电化学梯度破坏和ATP减少使细胞坏死；二是线粒体外膜透性增加，释放CytoC,激发caspases蛋白溶解酶，产生细胞凋亡。??
1.3.2?AIF在细胞凋亡中的作用?
AIF位于线粒体膜间隙，有研究表明，AIF可以作为非caspases依赖性细胞死亡效应剂，在凋亡信号的作用下，线粒体释放AIF。AIF?属于旧黄素蛋白类，分子量为57ku，它能与FAD?稳定结合，显示NAD(p)H氧化酶活性。在死亡信号作用下，AIF发生转移，通过胞浆到达细胞核，和DNA结合，引起非caspases依赖性染色质浓缩。也有人认为AIF很可能是caspases?中的一种。在很多层面上，AIF和caspases配体之间都有交叉，在凋亡早期，当caspases活性发生时，例如在CD95引起细胞凋亡时，?caspases-8被激活后出现AIF的释放。同样，在鬼臼乙叉甙诱导凋亡时caspases-8的活化处于线粒体膜电位的上游，也处于AIF的上游。活化的caspases和caspases?激活蛋白可以引起AIF从线粒体内释放；相反，AIF在体外可以引起细胞色素c从纯化线粒体内释放。在一些细胞死亡诱导的范例中，AIF的释放早于细胞色素c，并且中和AIF能阻止细胞的死亡，阻止细胞色素A?释放也能起到同样的效果。这表明，至少在一些情况下，细胞色素c依赖性caspases活化时需要AIF的参与。然而，在另外一些细胞凋亡的例子中，线粒体中AIF的释放晚于细胞色素c，这表明在凋亡中线粒体膜电位可以有不同模式。AIF?与?Hsp70的另一水平的交叉存在与热休克蛋白70水平。AIF?与?Hsp70相互作用，Hsp70是Apaf-1依赖性caspases?阻滞剂。理论上说，AIF能够间接通过抑制Hsp70?激活caspases?级联反应。??
2、细胞凋亡的意义?
叶落归根是因为树叶的自然生命走到了尽头，而人和生物的最基本组成元素细胞到了一定时期也会像树叶那样自然死亡，但是这种死亡是细胞的一种生理性、主动性的“自觉自杀行为”，而非病理性死亡。??
2.1?细胞产生与凋亡：生命的动态平衡?
细胞凋亡与生命本质相关，要理解这一点首先要从生命的产生说起。人的身体由数百种类型的细胞组成，它们都来自受精卵。在胚胎期，人或其他生物的细胞数量急剧增加，这个时候是细胞分化和特异化的时期。在胚胎发育期间细胞必须以一种正确的方式和在恰当的时间分化，以便产生正确的细胞类型。细胞分化和特异化后便形成多种多样的组织与器官，比如肌肉、血液、心脏和神经系统。人体内的数百种细胞都有各自的特异性，而这些特异性细胞之间的有机合作才使得机体成为一个密不可分的整体。无论在发育期还是在成人体内，既有大量的新细胞产生，也有大量的旧细胞死亡，这是生物体的一种自然现象。而为了维持机体组织中适宜的细胞数量，在细胞分裂和细胞死亡之间需要一种精确的动态平衡，就像一个水库的蓄水与放水。由于这种生成与死亡的有序流在胚胎期和成人期人体组织维持着适宜的细胞数量。而这种精密地控制细胞的消亡过程就称为程序性细胞死亡。正常的生命需要细胞分裂以产生新细胞，并且也要有细胞的死亡，由此人体和生物的器官才得以维持平衡。同样，在大脑发育的最初阶段，程序性细胞死亡也决定着大量神经细胞的产生与消亡。??
2.2寻找适宜的科学实验模式?
科学家早就意识到，了解细胞凋亡的复杂过程以及这一过程是如何受控的对于生物学和医学至关重要。但是，在非细胞模式的生物中，癌症就是该死亡的细胞没有死亡造成的。在艾滋病病毒的攻击下，不该死亡的淋巴细胞大量死亡，人的免疫力遭到破坏，艾滋病就发作了。科学家这样解释。如病毒、酵母，是不可能观察到器官发育和不同细胞之间的相互作用的。另一方面，尽管哺乳动物有许多类型的成千上万的细胞，但要把它们用于这样的基础研究也太过于复杂。而多细胞生物的线虫相对简单一些，因此可以被选择来作为最适宜的研究模式，而且可以由这个模式推导到人。??
2.3加深对健康和疾病的理解?
帮助我们更深刻地理解健康与疾病、生命与死亡，以及它们之间的相互关系。比如，在健康的机体中，细胞的生与死总是处在一种良性的动态平衡中，如果这种平衡被破坏，人就会患病。比如，癌症就是该死亡的细胞没有死亡而造成的。而在艾滋病病毒的攻击下，不该死亡的淋巴细胞大量死亡，人的免疫力遭破坏，艾滋病便发作了。?
细胞凋亡也帮助我们理解了一些病毒和细菌侵袭人体细胞的机理。除了,AIDS，另外一些疾病，如神经变性性疾病、中风、心肌梗塞和自身免疫疾病等都是由于很多正常细胞被不正确地启动了程序性死亡过程而造成细胞过有了对程序性细胞死亡的认识，还可把这种认识应用和深化到一些严重威胁人类疾病如癌症的防治上。比如，目前临床许多治疗方法是建立在刺激细胞“自杀程序”的基础上的。这是一种非常有意味和挑战性的工作，可以预言，通过进一步研究能够找到更精确的方式来诱发癌细胞的细胞死亡，从而战胜癌症。?
3、总结与展望?
?   综上所述,认为目前对免疫系统的凋亡研究方兴未艾。?鉴于细胞凋亡在免疫系统的发育及免疫反应过程中起着决定性的作用，?探讨中药对免疫系统细胞凋亡的影响有助于了解中草药及其有效成分调节免疫反应机制，?可为免疫增强剂的筛选和开发研究提供一种新方法、新思路。BlankKR等认为研究细胞凋亡形态学有助于了解癌症的发生，肿瘤的形成及其及早治疗有很大的作用。Leaver?HA等研究人脑肿瘤细胞凋亡中发现：?通过正面研究治疗细胞凋亡对于神经胶质瘤的治疗有一定的潜力。T淋巴细胞的凋亡是受到严格控制的，?它不仅受凋亡受体?/配体表达的调控，?而且受细胞内决定凋亡受体敏感性的信号传递机制的调控，?但目前仍有许多具体机制尚不清楚，?需进一步研究。?通过了解细胞凋亡的发生机制及基因调节机制，?可以进而为疾病的治疗提供了新的思路。在肿瘤性疾病治疗中，可通过直接激活肿瘤细胞的Caspases而诱导肿瘤细胞的死亡。在神经退行性疾病、移植物抗宿主反应等的治疗中，可利用Caspases?抑制剂抑制其活性而达到治疗的目的，但目前尚未确定Caspases在不同细胞种类的凋亡机制具体作用,很难实现选择性地激活或抑制一种Caspases，??因此，?将?Caspases?广泛用于医学疾病治疗有待进一步研究探索。??
参考文献：?
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[4]翟中和。丁明孝等。细胞生物学[M]北京：高等教育出版社，2007.8?
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