牛磺酸对抑郁症模型小鼠的预防性干预作用

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牛磺酸对抑郁症模型小鼠的预防性干预作用
袁 静，闫晨静，周 茜，牛佳卉，吴梦颖，王亚旭，王 颉，赵 文*
（河北农业大学食品科技学院，河北省农产品加工工程技术中心，河北 保定 071001）
摘 要：目的：研究牛磺酸对抑郁的干预作用。方法：采用行为绝望和利血平诱导的急性抑郁症两种小鼠模型。将模型小鼠随机分成6 组：阴性对照组、模型对照组、氟西汀对照组、3 个牛磺酸剂量组（0.5、1、2 g/kg mb），每组10 只。通过悬尾实验、强迫游泳实验、旷场实验建立的行为绝望小鼠模型进行研究，研究牛磺酸对小鼠到达行为绝望时间的影响；通过分析眼睑下垂、肛温、出圈率等行为学指标，血清中促肾上腺皮质激素（adreno-corticotropic hormone，ACTH）、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、皮质醇（cortisol，COR），脑组织中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）、单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropinreleasing factor，CRF）等生化指标，研究牛磺酸对急性抑郁的干预作用。结果：牛磺酸显著性缩短了行为绝望模型小鼠悬尾不动时间（P＜0.01）和强迫小鼠游泳不动时间（P＜0.01），在旷场实验中，显著性升高水平、垂直运动次数（P＜0.01），眼睑下垂度无显著性差异（P＞0.05），显著升高抑郁小鼠脑组织5-HT、DA、NE水平（P＜0.05），降低MAO活性（P＜0.01），并升高BDNF含量（P＞0.05），同时抑制CRF、ACTH、COR的过度分泌（P＜0.01），并改善相关生化指标。结论：牛磺酸可能是通过改善模型动物的激素分泌，干预利血平诱导的急性抑郁症。
关键词：牛磺酸；利血平；抑郁；眼睑下垂；出圈率
抑郁症主要表现为心境持久低落，思维迟钝，食欲缺乏和体质量减轻，意志行为减少，严重者出现自杀企图或行为[1-2]，是一种在世界上广泛流行的精神疾患[3]，全球各年龄层共有约3亿 人患有抑郁症。根据世界卫生组织的预测，抑郁症的发病率每年增加113%，预计到2020年成为世界第二大疾病负担[4]。但目前广泛使用的抗抑郁药物具有很大局限性，且长期使用会对人体产生一定的毒副作用，开发安全有效的预防抑郁症药物或通过营养干预缓解抑郁症是当今社会亟待解决的问题。研究表明，从食物中提取的营养物质，比如乳源活性肽[5]、桔梗[6]、茯苓多糖[7]、小分子化合物（CXZ-123）[8]等都对抑郁症有缓解作用。
牛磺酸作为体内含量最丰富的含硫氨基酸，以游离状态存在[9]，是人体正常生理活动所必需的活性物质，牛磺酸不仅参与维持机体内环境稳态，而且在神经、心血管、免疫和内分泌等系统生理功能的正常发挥起着重要的调节作用[10]。牛磺酸作为一种机体的内源性抗损伤物质，已发现具有多种生理功能，但对其抑郁症的干预作用鲜有研究，Wu Gaofeng等[11]对牛磺酸的抗抑郁作用进行研究，通过慢性温和不可预知应激（CUMS）抑郁模型证明了牛磺酸具有抗抑郁作用。在目前的抗抑郁研究中，抑郁症的动物模型建立方法主要包括应激模型和药物诱导模型两大类，本实验利用两种常用的抑郁模型——小鼠行为绝望模型和利血平诱导急性抑郁模型来探讨牛磺酸的抗抑郁作用，为牛磺酸抗抑郁作用机制的研究具有重要意义。
1 材料与方法
1.1 动物、材料与试剂
ICR小鼠，SPF级，雄性，18～22 g，购于北京华阜康实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK（京）2009-0004。动物自然节律光照，适应3 d后进行实验。
牛磺酸（纯度≥99.9%） 上海康丁生物科技有限公司；5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）酶联免疫吸附分析试剂盒、多巴胺（dopamine，DA）酶联免疫吸附分析试剂盒、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）酶联免疫吸附分析试剂盒、单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）酶联免疫吸附分析试剂盒、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）酶联免疫吸附分析试剂盒、促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）酶联免疫吸附分析试剂盒、促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropichormone，ACTH）酶联免疫吸附分析试剂盒、皮质醇（cortisol，COR）酶联免疫吸附分析试剂盒 上海源叶生物技术有限公司。
1.2 仪器与设备
Scientz-ⅡD型超声细胞破碎仪 宁波新芝生物科技股份有限公司；1500-823型全波长扫描酶标仪 美国Thermo Scientific公司；SPX-250B型生化培养箱 北京鑫骉腾达仪器设备有限公司；3-18R型低温（0～4 ℃）高速离心机 湖南恒诺仪器有限公司。
1.3 方法
1.3.1 行为绝望小鼠模型
小鼠适应性喂养3 d，随机分成6 组：阴性对照组（蒸馏水）、氟西汀对照组（氟西汀10 mg/kg mb）、牛磺酸低、中、高剂量组（天然牛磺酸0.5、1、2 g/kg mb），每组10 只。连续灌胃至第8天进行悬尾实验，第9天进行强迫游泳实验，第10天进行旷场实验[12]。
1.3.2 利血平诱导的抑郁小鼠模型
小鼠适应性喂养3 d，动物分组与剂量设计同1.3.1节。连续灌胃14 d，最后一次灌胃30 min后阴性对照组小鼠腹腔注射生理盐水，其余各组腹腔注射利血平（2.5 mg/kg mb），1 h后观察小鼠眼睑下垂情况（分级判断下垂度），3 h后测肛温、出圈率[13]。
记录小鼠体质量，摘眼球取血，颈椎脱臼处死动物，冰台取脑组织并称质量。分离血清、血浆，制备脑匀浆，测定血清ATCH、BDNF、血浆COR、脑匀浆5-HT、NE、DA、MAO、CRF水平。
1.3.3 行为学指标
1.3.3.1 眼睑下垂
判断眼睑下程度。0 度：正常睁眼；1 度：眼睑下垂1/4；2 度：眼睑下垂1/2；3 度：眼睑下垂：3/4；4 度：眼睑完全闭合[14]。
1.3.3.2 肛温
小鼠肛温计探头涂抹甘油后插入小鼠肛门1 cm处测量肛温。
1.3.3.3 出圈率
将小鼠放入直径7.5 cm的白纸圆圈内观察15 s，计算每组小鼠的出圈率。
1.3.3.4 悬尾实验
末次给药60 min后，用医用胶布将小鼠尾（在距尾尖1 cm处）[15]粘在高出桌面15 cm的横杆上，使其呈倒立状态，四周以板隔离小鼠视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间隙性静止，即显示失望状态。适应1 min后，记录5 min内小鼠的累计不动时间。
1.3.3.5 强迫游泳实验
末次给药60 min后，将小鼠置于水温20～25 ℃，水深10 cm的游泳水槽中，强迫游泳6 min，观察并记录后4 min内小鼠静止时间。当小鼠呈漂浮状态停止挣扎时记录游泳不动时间（小鼠仅做轻微动作以保持头部浮于水面上也视为游泳不动）[16]。
1.3.3.6 旷场实验
采用纸质敞箱（50 cmh50 cmh50 cm），底面划分为面积相等的25 个白色方格（10 cmh10 cm）。给药60 min后将小鼠置于旷场内，观察5 min内小鼠的活动情况，包括水平运动次数（三爪以上跨入邻格次数）、垂直运动次数（两前肢离地1 cm以上的次数，包括直立及攀附墙体）[17-18]。
1.4 数据处理
实验数据以平均值±标准偏差表示，采用单因素方差分析及t检验对行为学观测指标进行统计分析，本实验所有统计分析数据差异的操作均用SPSS19.0统计软件完成。组间比较采用单因素方差分析法：P＜0.05为差异显著，P＜0.01为差异极显著。
2 结果与分析
2.1 牛磺酸对行为绝望小鼠干预作用


图 1 牛磺酸对行为绝望小鼠干预作用的影响（n＝ 10）
Fig. 1 Interventional effect of taurine on behavioral despair in mice (n = 10)
由图1a可知，与阴性对照组相比，牛磺酸3 个剂量组悬尾不动时间分别降低了17.06%、47.22%、55.72%，其中低剂量组差异显著（P＜0.05），中、高剂量组差异极显著（P＜0.01），且效果略优于氟西汀（降低44.72%）；图1b中与阴性对照组相比，氟西汀组小鼠强迫游泳不动时间缩短17.85%（P＞0.05）。牛磺酸中剂量组显著降低21.69%（P＜0.05），高剂量组极显著降低49.17%（P＜0.01）；小鼠旷场实验图1c中，与阴性对照组相比，牛磺酸中剂量组水平运动次数显著升高21.45%（P＜0.05），高剂量组极显著性升高28.41%（P＜0.01）；与氟西汀对照组相比，低、中剂量组竖直运动次数分别降低26.79%（P＜0.01）、18.96%（P＜0.05），表明牛磺酸在提高小鼠自主运动水平上与氟西汀对照组相似。
2.2 牛磺酸对利血平诱导抑郁模型小鼠体质量、脑质量的影响
表 1 牛磺酸对小鼠体质量和脑质量的影响（n＝ 10）
Table 1 Effect of taurine on body mass and brain mass in mice (n= 10)

注：与阴性对照组相比，*.差异显著（P＜0.05），**.差异极显著（P＜0.01）；与模型组相比，Δ.差异显著（P＜0.05），ΔΔ.差异极显著（P＜0.01）；与氟西汀对照组相比，#.差异显著（P＜0.05），##.差异极显著（P＜0.01）。下同。
由表1可知，阴性对照组、模型组、氟西汀对照组小鼠相比，体质量、脑质量均无显著性差异，表明抑郁对小鼠体质量、脑质量影响不大。表明牛磺酸对利血平诱导的抑郁模型小鼠体质量、脑质量无明显影响。
2.3 牛磺酸对利血平诱导抑郁模型小鼠眼睑下垂度、体温、出圈率的影响
表 2 牛磺酸对小鼠眼睑下垂度、体温、出圈率的影响（n＝ 10）
Table 2 Effect of taurine on ptosis, body temperature and escape rate of mice (n= 10)

由表2可知，与阴性对照组相比，模型组小鼠眼睑下垂度、体温均显示出极显著性差异（P＜0.01），表明抑郁模型建模成功。与模型组相比，牛磺酸组眼睑下垂度无显著性差异（P＞0.05），且牛磺酸对抑郁小鼠体温无显著性影响。与模型组相比，氟西汀对照组眼睑下垂度、体温显示出极显著性差异（P＜0.01），表明阳性药物可以缓解利血平诱导的抑郁小鼠的抑郁表象特征。
2.4 牛磺酸对利血平诱导抑郁模型小鼠5-HT、DA、NE的影响


图 2 牛磺酸对小鼠脑组织5-HT（a）、DA（b）和NE（c）含量的影响（n＝ 10）
Fig. 2 Effect of taurine on 5-HT (a), DA (b) and NE (c) contents in brain tissues of mice (n = 10)
由图2可知，与阴性对照组相比，模型组小鼠5-HT、DA、NE均分别极显著下降（P＜0.01），表明造模成功。与模型组相比，牛磺酸中剂量组DA、NE分别显著上升20.46%、24.85%（P＜0.05），高剂量5-HT显著上升19.09%（P＜0.05），DA、NE分别极显著上升27.03%、30.66%（P＜0.01）。表明牛磺酸具有升高抑郁小鼠脑组织5-HT、DA、NE的作用。与氟西汀对照组比较，牛磺酸高剂量组与阳性药物效果相当。
2.5 牛磺酸对利血平诱导抑郁模型小鼠MAO活力和BDNF含量的影响

图 3 牛磺酸对小鼠MAO活力（a）、BDNF含量（b）的影响（n＝ 10）
Fig. 3 Effect of taurine on MAO (a) and BDNF (b) contents in mice (n = 10)
如图3所示，与阴性对照组相比，模型组小鼠MAO活力极显著上升39.87%，BDNF含量极显著下降33.97%（P＜0.01），表明造模成功。与模型组相比，牛磺酸低、中、高剂量组MAO活力分别极显著下降了9.42%、13.82%、16.77%（P＜0.01）。表明牛磺酸有降低抑郁小鼠MAO活力，并升高BDNF含量的作用，且高剂量组与氟西汀组接近。
2.6 牛磺酸对利血平诱导抑郁模型小鼠CRF、ACTH、COR含量的影响

图 4 牛磺酸对小鼠血清CRF含量（a）、ACTH含量（b）和血浆COR含量（c）的影响（n＝ 10）
Fig. 4 Effect of taurine on CRF (a), ACTH (b) and COR (c) content in serum of mice (n = 10)
如图4所示，与阴性对照组相比，模型组小鼠CRF、ACTH、COR含量均极显著上升（P＜0.01），表明造模成功。与模型组相比，牛磺酸低剂量组ACTH、COR含量分别显著下降17.05%、20.90%（P＜0.05），中剂量组CRF、ACTH、COR含量分别极显著下降11.07%、25.14%、25.49%，高剂量组CRF、ACTH、COR含量分别极显著下降19.52%、27.40%、33.14%（P＜0.01）。表明牛磺酸可以降低抑郁小鼠CRF、ACTH、COR水平，与氟西汀对照组比较，高剂量组牛磺酸与其相似。
3 讨 论
悬尾实验和强迫游泳实验是通过观察实验动物行为表现而对抗抑郁药物进行筛选和评价。旷场实验通过观察记录小鼠自主活动情况，提高了抗抑郁药物筛选的可靠性。3 种行为学实验综合进行有利于全面考察抗抑郁药的作用效果，被广泛用于抗抑郁药物的初筛。本研究结果发现，牛磺酸（1、2 g/kg mb）能够显著降低小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，并增加小鼠自主运动水平，发现与氟西汀对照组的效果相当，且具有剂量相关性，说明牛磺酸可以有效缩短小鼠行为绝望时间，初步确定其可能具有一定的干预抑郁功效。
进一步采用对药物诱发的抑郁动物模型的实验研究，根据已知抗抑郁药的基本药理作用，建立药物诱导作用的动物模型。通过药物相互作用的抑郁动物模型，并对牛磺酸的抗抑郁作用性质进一步进行探讨。利血平是一种吲哚型生物碱，研究发现，利血平具有镇静中枢神经的作用，长期使用利血平可引起单胺类神经递质5-HT、DA、NE的耗竭，同时伴随眼睑下垂、体温降低、身体僵直等临床症状，与抑郁症症状相同[19-21]。利血平诱导抑郁模型具有造模时间短、减少动物的痛苦和造模过程简单的优点，是最早发展的抑郁动物模型[22]，现已广泛应用于抑郁模型的建立。本实验通过研究牛磺酸对利血平诱导小鼠急性抑郁模型影响，发现牛磺酸对小鼠眼睑下垂、体温下降、运动不能症状具有缓解作用。
抑郁产生机制十分复杂，目前为止，主要概括为以下几种学说[23-25]：1）单胺类神经递质假说：该假说认为抑郁症是由于患者脑内中枢神经系统突出间隙DA、NE、5-HT等单胺类神经递质浓度水平或功能下降所致[25-26]；2）受体假说：脑中单胺神经递质受体敏感性增高引发抑郁症，以5-HT受体功能改变为主[27-29]；3）神经内分泌假说：该假说包括下丘脑-垂体-肾上腺素轴（HPA）学说，主要表现为CRF含量升高，ACTH分泌增强，致使COR过度分泌，负反馈调节机制被破坏，进而引起前额皮质和海马区神经元的凋亡，导致认知能力下降[30]；4）脑源性神经营养因子（BDNF）假说：该假说表明压力会减少前额皮层和海马区的BDNF的表达和功能，致使神经元萎缩，也会少抑郁症患者血液中的BDNF水平[31-32]。单胺类神经递质假说是目前最为公认的抑郁机制学说，该假说认为抑郁症是由于患者脑内中枢神经系统突出间隙5-HT、DA、NE等单胺类神经递质浓度水平或功能下降所致，研究报道可知5-HT是色氨酸代谢产物之一，对情绪与认知的调控起重要作用[33]。因此可通过测定单胺递质水平直接判定抑郁程度。HPA亢进学说主要表现为CRF、ACTH、COR的过度分泌，负反馈调节机制被破坏，产生抑郁症状。而BDNF水平的下降也与神经元萎缩密切相关，是抑郁症的重要检测指标之一。本研究发现牛磺酸可对抗利血平诱导的急性抑郁模型小鼠5-HT、DA、NE含量下降，降低MAO活性与CRF、ACTH、COR的过渡分泌，升高BDNF水平的作用，推测牛磺酸干预抑郁作用机制与神经单胺递质假说、神经内分泌假说和脑源性神经营养因子假说密切相关，牛磺酸抗抑郁的作用机制还不能完全阐明，对哪些信号通路具有干预作用，这些信号通路之间又是怎样相互作用和相互联系的需要进一步深入研究。
4 结 论
本研究发现牛磺酸可以有效缩短小鼠行为绝望时间，具有一定的干预抑郁功效。此外，牛磺酸一定剂量条件下还能够缓解利血平诱导的小鼠抑郁，并明显升高小鼠脑组织5-HT、DA、NE水平，降低MAO活性，并升高BDNF含量，同时抑制CRF、ACTH、COR的过度分泌，表明牛磺酸作为预防抑郁症的膳食补充剂有良好的开发前景。
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In terventional Effect of Taurine in Mouse Models of Depression
YUAN Jing, YAN Chenjing, ZHOU Qian, NIU Jiahui, WU Mengying, WANG Yaxu, WANG Jie, ZHAO Wen*
(Hebei Agricultural Products Processing Engineering Technology Center, College of Food Science and Technology,Agricultural University of Hebei, Baoding 071001, China)
Abstract: Objective: To study the effect of taurine on depression-related behaviors and biochemical indexes in mouse models of depression. Methods: Two mouse models of behavioral despair or acute depression induced by reserpine,respectively were used for this study. The model mice were randomly divided into 6 groups: negative control, model control,fluoxetine control, and three taurine dose groups (0.5, 1 and 2 g/kg mb), with 10 animals in each group. The effect of taurine on the despair time of mice was investigated by tail suspension, and forced swimming and open field tests, and its effect on depression-related behaviors such as ptosis, rectal temperature and escape rate as well as depression-related biochemical indicators including (adreno-corticotropic hormone) ATCH, brain derived neurotrophic factor (BDNF) and cortisol(COR) in serum and 5-hydroxytryptamine (5-HT), norepinephrine (NE), dopamine (DA), monoamine oxidase (MAO) and corticotropin-releasing factor (CRF) in brain tissue was evaluated in the mouse model of acute depression. Results: Taurine significantly shortened the suspension time of the behavioral despair model mice (P < 0.01) and forced swimming time(P < 0.01). In the open field test, taurine significantly increased the level and number of vertical movements (P < 0.01), but resulted in no significant difference in ptosis rate (P > 0.05). Meanwhile, taurine significantly increased the levels of 5-HT,DA and NE in brain tissue of depressed mice (P < 0.05), decreased MAO activity (P < 0.01), augmented BDNF content(P > 0.05), inhibited excessive secretion of CRF, ACTH and COR (P < 0.01), and improved other relevant biochemical indicators. Conclusion: Taurine may be an effective interventional strategy for reserpine-induced acute depression by improving hormone secretion in model animals.
Keywords: taurine; reserpine; depression; ptosis; escape rate
引文格式：2018-12-19
基金项目：“十三五”国家重点研发计划重点专项（2018YFD0901004）；
河北省现代农业产业技术体系生猪创新团队资助项目（HBCT2018110205）；
河北省食品科学与工程学科“双一流”建设资金项目（2016SPGCA18）
第一作者简介：袁静（1995—）（ORCID: 0000-0003-4967-9467），女，硕士研究生，研究方向为食品营养。E-mail: 15733223890@163.com
*通信作者简介：赵文（1964—）（ORCID: 0000-0003-1717-1933），女，教授，硕士，研究方向为食品营养。E-mail: zwgyf1964@163.com
DOI:10.7506/spkx1002-6630-20181219-226
中图分类号：R151.1
文献标志码：A
文章编号：1002-6630（2020）03-0138-06
引文格式：袁静, 闫晨静, 周茜, 等. 牛磺酸对抑郁症模型小鼠的预防性干预作用[J]. 食品科学, 2020, 41(3): 138-143. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20181219-226. http://www.spkx.net.cn
YUAN Jing, YAN Chenjing, ZHOU Qian, et al. Interventional effect of taurine in mouse models of depression[J]. Food Science,2020, 41(3): 138-143. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20181219-226. http://www.spkx.net.cn