表没食子儿茶素没食子酸酯性质、稳定性及其递送体系的...

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表没食子儿茶素没食子酸酯性质、稳定性及其递送体系的研究进展
闫晓佳，梁秀萍，李思琪，刘 畅，刘夫国*
（西北农林科技大学食品科学与工程学院，陕西 杨凌 712000）
摘 要：表没食子儿茶素没食子酸酯（(-)-epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是从绿茶中提取的儿茶素类单体，是茶多酚的主要成分。由于EGCG结构中含有多个酚羟基，其具有较强的抗氧化活性，而且在抗肿瘤、心血管疾病预防等方面可发挥重要作用。然而，EGCG易受外界环境（如光照、高温、pH值等）影响而发生氧化降解。通过构建纳米载体，例如蛋白质-多糖纳米颗粒、脂质体和水凝胶等，能够有效解决EGCG稳定性差、生物利用率低的问题。本文重点讨论了影响EGCG稳定性的各种因素以及不同递送体系对EGCG稳定性及功能特性的影响，以期为EGCG在食品和医药行业中的应用提供理论依据。
关键词：表没食子儿茶素没食子酸酯；性质；稳定性；生物利用率；递送体系
世界卫生组织公布的最新数据表明，全球每年约有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数的六分之一左右，每年有1 400多万例新发癌症，预计到2030年这一数字将增长到2 100多万。化疗是治疗癌症最传统的一种手段，然而化疗会对患者的身体健康产生一定的毒副作用，虽然可通过一定的措施控制，但长期化疗仍然会对机体健康产生较大的影响[1]。近年来，科学家们一直致力于开发一种化疗药物的替代品，或与抗癌药物协同作用于癌细胞，增强其抗癌活性并减缓其副作用[2-3]。生物相容性良好、来源丰富的天然植物多酚因其在治疗癌症和心血管疾病方面的积极作用而受到广泛关注。
茶多酚是绿茶中的多酚类物质，也称儿茶素，主要包括表儿茶素（epicatechin，EC）、表没食子儿茶素（(-)-epigallocatechin，EGC）、表儿茶素没食子酸酯（(-)-epicatechin gallate，ECG）和表没食子儿茶素没食子酸酯（(-)-epigallocatechin-3-gallate，EGCG）[4]，其结构具体见图1。其中EGCG是绿茶中含量最多且活性最强的多酚物质，占茶叶中总儿茶素含量的50%～80%，EGCG分子包含3 个芳香环、1 个吡喃环，并带有8 个酚羟基，其独特的化学结构使EGCG比其他的儿茶素具有更强的抗氧化能力，相应的抗炎、抑制肿瘤生长作用也显著高于其他多酚类物质；芳香环上所带更多的羟基数目也是EGCG功能特性优于其他多酚类物质的主要原因[5-6]。研究表明EGCG在抗氧化、抗炎、抗癌及心血管疾病治疗方面等有重要作用[7-9]。Guo Shangqin等[10]通过对雌性大鼠注射多环芳烃7,12-二甲基苯并蒽（7,12-dimethylbenz(a)anthracene，DMBA）诱导大鼠产生乳腺肿瘤，并口服绿茶考察其抗肿瘤效果，结果发现服用DMBA并饮用绿茶的大鼠，其乳腺肿瘤负担明显减轻，这表明绿茶确有抗肿瘤功效，且其中发挥主要作用的是活性物质EGCG。Guo Ran等[11]利用复方48/80、氯喹和咪喹莫特乳膏诱导小鼠产生急性和慢性银屑病，然后将EGCG经皮内注射进入小鼠体内，通过小鼠的行为学实验发现EGCG可显著缓解急性和慢性瘙痒行为。然而，由于EGCG结构中含有不饱和键，其化学稳定性差，EGCG的不稳定性也导致其生物利用率低，从而限制了其在食品、医药行业的应用。据报道，每名志愿者单次口服 97 mg EGCG，60 min后其血浆中检测到的EGCG含量仅为摄入量的0.32%[12]。

图 1 儿茶素类单体的结构示意图
Fig. 1 Structures of EGCG and other catechin monomers
为提高EGCG的应用价值，科学家们设计了不同形式的EGCG递送体系，其结果均表现出比游离EGCG更好的稳定性和更高的生物利用率。本文以EGCG的稳定性为切入点，对各类递送体系的制备材料、方法及其对EGCG功能特性的影响展开论述，希望为新型EGCG递送体系的开发提供研究思路。
1 EGCG的稳定性及影响因素
EGCG的稳定性受到多种因素的影响，如光照、氧气、温度、pH值和离子强度等[12-14]，而pH值可能是影响EGCG稳定性的最主要因素[15]。Zeng Liang等[16]将EGCG的柠檬酸缓冲液（pH 3、4、5、6）分别置于4 ℃和25 ℃的环境中贮存24 h发现，EGCG能保持稳定且含量均无显著变化，但当置于pH 7的体系中时，EGCG在4 ℃和25 ℃贮存24 h后分别降解了25%和83%。研究表明，EGCG在中性和碱性水溶液中极不稳定，羟基去质子化导致过氧化物和氧化产物的生成，随后形成的二聚体也是EGCG水溶液变成棕色的原因[17]。EGCG的自动氧化和异构化是导致EGCG不稳定的两种主要反应[13]，EGCG氧化后会形成不同结构的二聚体，图2为具有代表性的两种产物。

图 2 EGCG氧化产物的结构示意图[13]
Fig. 2 Structures of EGCG oxidation products[13]
吴平[18]研究了不同温度（4～100 ℃）处理下EGCG发生降解、异构化、脱没食子酸化和氧化反应的变化规律。以活化能和频率因子为指标，结果发现EGCG最易发生降解，其次是脱没食子酸化和氧化反应，而异构化反应相对较难发生。氧气对EGCG的稳定性也有重要影响，Sang Shengmin等[13]研究了不同实验条件下EGCG的浓度变化，发现超氧化物歧化酶通过抑制超氧化物介导的EGCG自动氧化也可以显著提高EGCG的稳定性；在充入氮气制造的低氧分压环境中EGCG水溶液贮存6 h后，EGCG的量仍保留了95%，表现出极强的稳定性。乙二胺四乙酸的存在也能显著提高EGCG的稳定性。这些结果表明偏酸性、低氧的环境有利于保持EGCG的稳定性，而金属离子可催化EGCG的自动氧化。
为了避免EGCG的自动氧化和异构化，提高其稳定性和生物利用率，科学家们致力于构建EGCG-生物大分子复合物或用于递送EGCG的纳米载体。如Chanphai等[19] 研究了EGCG与不同分子质量壳聚糖（chitosan，CS）非共价结合形成的纳米颗粒对EGCG稳定性的影响，结果表明EGCG纳米颗粒的稳定性随着壳聚糖分子质量和浓度的增加而增加。侯绍云等[20]利用壳聚糖和聚天冬氨酸（polyaspartic acid，PAA）制备负载EGCG的纳米载体（EGCG-CS-PAA）。结果发现在CS/PAA质量比为1.0、pH值为3.5、反应时间为60 min时，制备的EGCG-CS-PAA 纳米粒稳定性最优，在高温、碱性等环境下能够起到较好的保护EGCG的作用。Sabouri等[21]用微射流法制备的酪蛋白酸钠水包油乳液负载EGCG，在体外消化过程中EGCG乳液比等量的EGCG溶液具有更好的稳定性，这可能是因为在水包油乳液界面处的酪蛋白酸钠和EGCG形成了复合物，从而保护了EGCG免受消化液的降解；且随后的细胞毒性实验也证明了酪蛋白酸钠乳液可显著提高EGCG的生物利用率。除了通过制备纳米颗粒提高EGCG的稳定性，利用纳米乳、水凝胶等递送EGCG也可以提高其稳定性，并且递送载体能够与EGCG产生一定的协同增效作用，增强EGCG的抗氧化、抗炎和抗癌作用。研究表明EGCG固体脂质纳米颗粒对MDA-MB231人类乳腺癌细胞和DU-145前列腺癌细胞的细胞毒性作用分别比游离EGCG高8.1 倍和3.8 倍[22]。Ru Qiaomei等[23]利用ι-卡拉胶和β-乳球蛋白稳定的水包油纳米乳对EGCG进行递送，结果发现包埋于纳米乳的EGCG的稳定性及体外抗癌活性明显高于游离的EGCG。EGCG可以与淀粉样原纤维通过氢键和疏水相互作用自组装形成水凝胶，与游离EGCG相比，其抗菌性能明显提高[24]。Zhang Xuezhi等[25]用聚乳酸乙醇酸制备的负载EGCG的原位水凝胶喂养高脂饮食诱导的肥胖小鼠一个月后发现，该组小鼠的体质量比高脂饮食组平均下降了35.6%，这说明所制备的原位水凝胶能够有效改善EGCG在体内的稳定性，随之也相应地提高了EGCG的抗肥胖作用。
2 EGCG递送体系的制备及其功能特性
纳米递送载体可以提高EGCG的稳定性、缓释性甚至实现靶向输送，扩展EGCG的应用范围。常见EGCG递送体系的结构如图3所示，包括蛋白质-多糖纳米颗粒、金属纳米颗粒、脂质体和水凝胶等。

图 3 不同递送载体的简易结构示意图
Fig. 3 Simple structure diagrams of different delivery carriers
2.1 以蛋白质和多糖为载体构建EGCG纳米颗粒
蛋白质分子侧链的亲水基团（如赖氨酸、天冬氨酸或脯氨酸）和疏水基团（如酪氨酸或色氨酸）能够使其在油-水或气-液界面上形成吸附层，降低界面张力，多在递送体系中充当乳化剂。蛋白质与EGCG可通过疏水相互作用和氢键进行可逆性结合[26]，而且这种相互作用可能引起复合物中蛋白质结构及功能的改变，如蛋白质的二级结构、溶解度等，进而影响其乳化性、稳定性等[27]。常用的蛋白质有牛血清白蛋白、酪蛋白、乳铁蛋白、 β-乳球蛋白、玉米醇溶蛋白等。Donsì等[3]通过反溶剂法（图4）制备了酪蛋白酸钠稳定的EGCG-玉米醇溶蛋白（zein）颗粒，先将zein和EGCG的醇溶液混合后加入酪蛋白酸钠的水溶液中，再旋转蒸发除去乙醇，即可获得含有酪蛋白酸钠稳定的EGCG-zein纳米粒子。在模拟体外消化的实验中发现EGCG-zein纳米粒子对EGCG的释放有一定的缓释效果，且表面抗氧化活性较游离EGCG明显提高。纳米颗粒因其粒径较小，可通过增加与肠道的接触面积而提高吸收率，从而能够在一定程度上提高EGCG的生物利用率。Wu Min等[28]用30 mmol/L的磷酸缓冲液分别制备了β-乳球蛋白溶液（pH 6.5）和EGCG溶液，由于EGCG在酸性条件下比较稳定，故将其溶液的pH值调至2.5，随后将热变性过的β-乳球蛋白与EGCG以物质的量比1∶32混合，经涡旋和超声处理后快速冷却至室温，形成了比较稳定的共组装纳米颗粒（Eβ-NPs），Eβ-NPs对人体恶性黑色素瘤细胞和食管癌细胞增殖的抑制活性比游离EGCG分别高了69.0%和63.7%，但对非肿瘤细胞（小鼠胚胎成纤维细胞、小鼠肝细胞、正常人结肠细胞）的生长并无明显抑制作用，这表明Eβ-NPs不仅能够有效提高EGCG诱导癌细胞凋亡的抗癌活性，而且对正常细胞也几乎无副作用。

图 4 反溶剂法制备蛋白质-多糖纳米颗粒的过程
Fig. 4 Preparation of protein-polysaccharide nanoparticles by an anti-solvent method
多糖是由多个单糖分子缩合脱水形成的一类结构复杂的糖类物质，普遍存在于自然界植物体中。不同的多糖在抗癌、抗病毒、抗炎、降血糖、降血脂、抗氧化等方面发挥着积极作用，其功能活性与结构密切相关[29-32]。 常用的多糖有壳聚糖、果胶、透明质酸等。蛋白质和多糖均具有良好的生物相容性和可降解性，是递送生物活性成分的良好壁材，以蛋白质和多糖为材料构建包埋EGCG的纳米颗粒的方法有很多，Liu Yingyi等[33]制备的EGCG-CS纳米颗粒能够抑制乳腺癌细胞的增殖，将EGCG-CS纳米颗粒在不同pH值（4、7、9）条件下贮存6 d，发现其粒径维持在190～210 nm之间且无沉淀产生，与对照组游离EGCG相比，EGCG-CS纳米颗粒对乳腺癌细胞增殖的抑制作用显著提高，结果表明壳聚糖是递送EGCG的良好载体。Li Jinbing等[34]将热诱导的牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）/ι-卡拉胶纳米颗粒作为EGCG的递送载体，BSA/ι-卡拉胶纳米颗粒使BSA的疏水基团更多地暴露出来而与EGCG结合，导致BSA的固有荧光被高度猝灭，且EGCG与BSA/ι-卡拉胶纳米颗粒发生了高度结合，其结合常数为1.1h 108 L/mol， 这与EGCG的分子结构和BSA/ι-卡拉胶纳米颗粒结构的展开程度密切相关。另外，BSA的圆二色光谱和其α-螺旋含量的结果也表明与EGCG结合导致了BSA二级结构的改变。体外实验表明了BSA/ι-卡拉胶纳米颗粒较天然的BSA和纯BSA粒子更能有效提高EGCG的稳定性和抗氧化能力。陈婷等[35]对采用静电自组装法制备的EGCG-明胶-CS纳米粒进行了麦胚凝集素修饰，结果表明其对结肠癌HT-29细胞的细胞毒性和细胞凋亡率显著高于EGCG原料药。这些结果表明，EGCG聚合物纳米颗粒在体内相对稳定，并且在胃肠道环境中对EGCG有一定的缓释作用，同时也会提高EGCG在体内的功能特性。
2.2 以金属为载体构建EGCG纳米颗粒
金属纳米颗粒是指直径在5～100 nm之间的金属颗粒，随粒径的减小，粒子表面原子数与总原子数的比值明显增大，表现出强烈的体积效应、表面效应和宏观量子隧道效应[36]，其独特的光化学特性以及潜在的应用价值受到人们的广泛关注。金属纳米颗粒由于其良好的生物相容性和表面理化特性已在临床治疗方面占有一席之地[37]，如在心血管疾病方面，金（Au）纳米粒子可作为药物的递送载体有效降低或消除药物分子的非特异性摄取，从而提高药物的利用率[38]。但是，金纳米颗粒在体内也会产生一定的副作用，如旁宫钙化、泌尿系统并发症等[39]。而涂层EGCG可通过它的多个酚羟基与Au3＋形成稳定的螯合环，从而吸附在Au纳米颗粒上有效缓解其副作用。Khoobchandani等[37]以EGCG交联金纳米颗粒（EGCG-Au nanoparticles，EGCG-AuNPs）来替代药物涂层支架用于心血管疾病的治疗。该研究利用暗视野显微镜和透射电子显微镜观察EGCG-AuNPs在人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉平滑肌细胞中的细胞内化作用，结果显示EGCG-AuNPs能够有效抑制平滑肌细胞的增殖，且与游离EGCG相比，EGCG-AuNPs对内皮细胞产生的毒性作用更小。平滑肌细胞的迁移和增殖会使导致动脉壁增厚的新生内膜增生，这就要求在不损伤内皮细胞的情况下抑制平滑肌细胞的增殖，所以EGCG-AuNPs可能成为药物涂层支架的有效替代品，为心血管疾病的治疗提供新的治疗方法。
孙康[40]发现药理剂量的EGCG不能抑制H22肝癌细胞在腹腔内的增殖，而新制备的EGCG纳米硒能够有效抑制癌细胞的增殖。这是由于金属硒能够弥补EGCG不能在腹腔内抑制H22癌细胞增殖的缺点，而且二者的联用能够扩大EGCG的抑癌谱。金属锌对癌症也有一定的治疗作用，有研究证实锌的摄取和在细胞内积累量的减少是肝癌、胰腺癌、前列腺癌患病几率等的共同特征[41]。Samutprasert等[42]制备了EGCG-ZnO共晶纳米颗粒，结果显示其粒径只有（16.5f 5.3）nm，它既可以改善EGCG的稳定性，还可以在不损伤体内正常细胞的情况下促进癌细胞对锌的吸收和积累，实现协同抗癌的目的。
2.3 EGCG脂质体递送体系
EGCG在临床治疗上的口服利用率很低[43]，主要原因是其水溶性过高导致细胞渗透性和吸收效率较差，而脂质体可以将亲水或亲脂药物包埋在它的水相内核或脂质外壳中以提高活性成分的利用率。尽管脂质体在包埋递送活性物质方面有许多优点，但也有研究表明脂质体自身存在一定缺陷，如在消化过程中脂质体易受到低酸环境、消化酶等破环，发生聚集、破裂等现象，以致于造成被载物的泄露[44-45]。近年来研究发现，通过对脂质体表面进行修饰可以显著提高其稳定性，通常可以采用多糖[46]、纳米粒子[47]、聚合物[48]修饰等。如适当加入胆固醇降低脂质双分子层的流动性可以提高脂质体的稳定性[49]。
脂质体的制备方法有很多，包括高能法（超声、高压均质和动态高压微射流法）和低能法（薄膜分散法、冻融法、逆相蒸发法等）两大类[49-50]。Istenič等[51]以磷脂为主要原料通过逆相蒸发法制备了负载EGCG的脂质体，将磷脂与EGCG一起溶于乙醇溶液中后，加入一定比例pH 3.5的柠檬酸溶液作为水相，通过加热蒸发除去有机溶剂乙醇，即可获得脂质体溶液（图5）。将脂质体进一步嵌入到海藻酸盐或壳聚糖微粒中，研究不同pH值下游离EGCG和EGCG脂质体的稳定性。结果表明，3 种包埋体系在不同pH值（2.0、4.0、6.0）下均具有较高的包埋率（97%以上）和缓释作用，且体系中的EGCG在pH 4.0时最为稳定。将3 种包埋体系在食品基质（pH 3.8）中贮存14 d发现，仅有10%～15%的EGCG降解，而对照组游离EGCG的降解率超过30%。该研究证实了脂质体确有提高EGCG贮存稳定性的功效，且海藻酸钠和壳聚糖等多糖有强化这一功效的作用。Fang Jiayou等[52]以卵磷脂酰胆碱、胆固醇和阴离子表面活性剂在体积分数15%乙醇溶液中制备脂质体，分别将EGCG及其衍生物的脂质体注射到基底细胞癌（basal cell carcinomas，BBCs）、黑色素瘤和结肠瘤中观察药物的摄取情况，研究发现，与游离EGCG在BBCs中几乎没有沉积相比，EGCG脂质体沉积量达10 倍多；将脂质体与一定数量的BBC细胞共温育，测定细胞存活率，发现在EGCG低浓度下（小于42.5 µmol/L），脂质体能够有效防止EGCG的降解，与游离EGCG相比，EGCG脂质体的抗癌活性更高。该研究团队还探索了含有阴离子表面活性剂和乙醇的脂质体对儿茶素透皮给药的影响机制[53]。该研究以无毛鼠皮肤为模型确定药物的皮肤渗透性，结果表明，在含有15%乙醇的脂质体中加入阴离子表面活性剂如脱氧胆酸（deoxycholate，DA）和二十六烷基磷酸酯，负载(＋)-儿茶素的渗透率与对照组相比增加了5～7 倍。而在所有检测的儿茶素中，EGCG在脂质体中具有最高的包埋率（93.0%）和最低的释放率（在不含DA和含DA的15%乙醇溶液中分别为（41.97f 7.76）、 0 nmol/（cm2g h）），且EGCG在体内外的皮肤沉积水平也是最高的，分别达到36 nmol/g和1.78 nmol/g。因此，脂质体的组成是影响包埋EGCG透皮给药效果的重要因素，一些表面活性剂的加入可以强化脂质体对ECGG的递送特性。Ramadass等[54]将脂质体作为EGCG的递送载体以提高其抗癌活性，该研究将EGCG与抗癌药物紫杉醇（paclitaxel，PTX）结合并以脂质体为载体形成一种共递送体系，在癌细胞凋亡的细胞毒性、Caspase-3活性、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9抑制及侵袭实验中，PTX/EGCG共载脂质体均表现出优于游离EGCG和PTX/EGCG的抗癌活性，研究还发现PTX和EGCG具有协同抗癌效应。这些结果均表明脂质体作为EGCG的递送载体拥有巨大的潜力。

图 5 脂质体的制备过程
Fig. 5 Preparation of liposomes
2.4 EGCG水凝胶递送体系
水凝胶是具有网状结构的水溶性聚合物与疏水残基和亲水残基相互交联、缠结或重新排布而形成的一种高分子网络体系，质地柔软，能保持一定的形状，并可以吸收大量水分，可利用其提高活性成分的稳定性[55]。透明质酸是一种酸性黏多糖，由D-葡糖糖醛酸和N-乙酰葡糖胺双糖组成，能吸收大量水分，由于其低免疫原性、可生物降解性而广泛应用于水凝胶的制备[56]。Lee等[57]利用辣根过氧化物酶催化EGCG和透明质酸交联形成水凝胶，提高了EGCG在体内的稳定性，同时EGCG也会使透明质酸免受体内透明质酸酶的降解，二者共同于体内发挥生理作用。同时研究发现透明质酸-EGCG水凝胶与游离EGCG相比能够更有效地抑制淀粉样β-蛋白聚集，缓解阿尔茨海默病的发生[58-59]。
Garcia等[60]以碳二亚胺作为交联剂作用于明胶和γ-聚谷氨酸（γ-polyglutamic acid，γ-PGA）形成负载EGCG的水凝胶，并通过傅里叶变换红外光谱证明了EGCG的确能有效负载于水凝胶上，其中明胶的—与γ-PGA的 ü COO－之间存在的离子相互作用和氢键是导致水凝胶形成的主要作用力。在模拟胃肠道环境中，与游离EGCG相比，EGCG从聚合物中释放的速率明显减慢，且释放出的EGCG不会被立即降解，表明明胶-γ-PGA水凝胶具有作为递送EGCG载体的巨大潜力。
2.5 EGCG微胶囊化
微胶囊包埋技术也是解决EGCG稳定性差的一种可行途径。微胶囊化是一项保护和控制活性成分释放的技术，而喷雾干燥是用于微胶囊化的最为普遍和经济的方法，形成的微胶囊是粒径较小的囊泡或颗粒，其中包埋的活性成分可以是固体、液体或气体[61]。利用明胶、麦芽糊精、阿拉伯胶和壳聚糖为壁材构建的载体，通过喷雾干燥技术包埋形成儿茶素微胶囊，在不同存贮条件下，与未包埋的儿茶素相比其稳定性有显著改善[62]。Gómez-Mascaraque等[63] 利用喷雾干燥技术形成负载EGCG的聚合物微粒，在 （2,2’-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic)，ABTS） 阳离子自由基清除实验中，游离EGCG的抗氧化活性迅速丧失，在贮存4 d以后失去了1/3的初始活性；而EGCG-明胶微胶囊的抗氧化能力在这段时间内几乎没有损失，这表明EGCG在包埋过程中保留了它几乎全部的抗氧化能力；在模拟体外消化的过程中，EGCG从明胶微粒中的释放速率明显慢于壳聚糖微粒，但是二者均能实现缓释效果，实验证明了明胶能更有效地延缓EGCG的释放及降解，并显著提高EGCG的抗氧化活性。电喷雾法也是广泛采用的制备微胶囊的方法，它是将导电毛细管泵输送的聚合物流体通过高压电场来制备微胶囊化结构。 Gómez-Mascaraque等[64]研究了电喷雾壳聚糖微胶囊对活性成分EGCG抗氧化能力及抗病毒活性的影响效果，其中 ABTS阳离子自由基清除实验表明未负载EGCG的壳聚糖电喷雾颗粒与空白组（即溶剂）相比，二者的自由基清除能力（radical scavenging activity，RSA）无显著性差异，这说明负载基质对微胶囊的抗氧化能力几乎无影响；而负载EGCG的壳聚糖电喷雾颗粒的RSA（（23.0f 0.7）%）略低于游离EGCG（（28.9f 1.7）%），表明EGCG在包埋过程中有所损失。在抗小鼠诺如病毒的活性实验中，孵育初始，微胶囊颗粒并未表现出强烈的抗病毒能力，但是在孵育一整夜后，与游离EGCG相比，负载EGCG的壳聚糖微胶囊表现出了显著的抗病毒活性。EGCG的微胶囊化同其他递送体系一样都能够在一定程度上增加它的功能特性。
2.6 酶催化形成EGCG递送体系
研究表明，EGCG经酶氧化后产生有色化合物醌类物质，它可以与亲核基团发生共价结合[65]，从而形成较非共价结合更为稳定的复合物，常用的酶有酪氨酸酶、漆酶和辣根过氧化物酶。Petkova等[66]利用辣根过氧化物酶催化巯基化的壳聚糖与超声处理过的EGCG纳米球形成水凝胶，研究其对慢性难愈合伤口的治疗效果，结果发现EGCG水凝胶的抗菌特性对伤口处髓过氧化物酶和胶原酶的抑制作用都明显高于游离EGCG。这些结果均表明，酶催化形成的EGCG水凝胶递送载体能够有效增强其功能特性。而目前关于这种递送体系的研究相对较少，还需要进一步的探索，以促进EGCG在食品和医药行业的开发利用。
这些递送体系不仅可以提高EGCG的稳定性、溶解性、生物活性，还能够一定程度上实现靶向递送[68]。根据递送载体组成与制备方法的不同，每个体系对于包埋递送活性成分都有其独特的优缺点，具体见表1。
表 1 EGCG不同递送体系的优势与限制因素
Table 1 Advantages and limitations of different delivery systems for EGCG

递送体系 优势 限制因素蛋白质-多糖纳米颗粒食品级材料提高安全性；增加EGCG的吸收率及生物利用率[68-69]肠道稳定性差[69]；多糖的多孔性导致其包埋率低，芯材释放速度快[70]金属纳米颗粒通过防治聚凝可提高纳米颗粒的稳定性[71]；抗癌效果良好[72]金属纳米颗粒会抑制EGCG的抗氧化活性[73]脂质体具有两亲性，可以实现EGCG与疏水活性成分的共包埋[51,74]；具有良好的稳定性、包埋性和缓释性[51]，在食品和制药工业中应用广泛在消化过程中易受低酸、酶等影响[44-45]水凝胶 制备方法成熟且多样，可采用物理混合、调节温度和pH值[75]的方法制备，并已广泛用于食品工业；保藏期长[76] 高温下易分解；生产成本高[76]微胶囊 有效提高EGCG稳定性[77]；包埋技术成熟[78]受喷雾干燥技术的高温影响，EGCG易降解[79]
3 EGCG在递送体系壁材中的重要作用
EGCG不仅可以作为芯材被递送，还能够作为壁材递送其他活性成分，如水不溶性的功能因子等。此外，以生物相容性良好的EGCG作为递送活性物质的载体，可以通过改善活性物质在体内的水溶性和渗透性来提高它的治疗效果，同时避免了过去以人工合成的聚合物为载体对药物进行递送所产生的一些副作用[80]。
Tang Peixiao等[81]制备了负载和厚朴酚（honokiol，HK）的甲壳素（chitin，CH）-EGCG纳米颗粒（CE-HK）， 并研究了其对肝癌的治疗效果。CE-HK粒径仅有80 nm，在生理pH值条件下，CE-HK中和厚朴酚的累积释放量比游离HK增加了约60%；细胞实验结果表明，与游离HK相比，CE-HK能更有效地抑制HepG2细胞的增殖，且当HK质量浓度均为40 mg/mL时，CE-HK可抑制肿瘤生长83.55%，而游离HK仅能抑制30.15%。Wang Xiaoli等[82]利用共沉淀法合成阿霉素DOX-ZIF-8纳米颗粒后，在其表面包覆一层EGCG-Fe，最后形成包埋DOX的EGCG/Fe纳米胶囊，该胶囊可以被癌细胞快速吸收，对肿瘤细胞的选择性毒性作用明显高于正常细胞，这不仅使该递送体系的抗癌功效由于EGCG的存在而显著提高，还降低了抗癌药物阿霉素对机体正常细胞的毒副作用。Tao Fei等[83]通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳发现，EGCG共价修饰会导致大豆分离蛋白（soy protein isolate，SPI）发生交联，与未修饰的SPI相比， EGCG-SPI的水包油乳液具有更好的乳化稳定性。 Zhang Le等[84]用EGCG涂层金纳米颗粒，EGCG可通过在Au纳米粒子周围产生强烈的屏蔽作用而阻止其聚集，从而维持Au纳米粒子的稳定性。这些研究结果均表明EGCG作为壁材也能在递送系统中发挥重要作用，能够有效提高芯材的功能特性或载体的稳定性。
4 结 语
本文对EGCG递送载体的类型、制备方法及其对EGCG功能特性的影响进行了总结，递送体系各组分之间、组分与EGCG之间主要是通过氢键、静电相互作用和疏水相互作用发生非共价结合，从而提高EGCG稳定性，达到缓释的目的。目前，利用多糖和蛋白质共价结合形成的载体对EGCG进行包埋递送的研究相对较少，共价交联与非共价结合形成的递送体系对EGCG生物利用率的影响缺乏深入探索和对比研究。众多研究表明，EGCG相关递送体系均能够显著提高EGCG的抗癌活性，且与抗癌药物共同作用于机体能够发挥一定的协同效应，在癌症的临床治疗过程中EGCG不仅可以达到增加药效的效果，还能够减少药物对机体正常细胞造成的不必要损伤。EGCG递送体系的应用具有良好的发展潜力，今后须加强动物实验和临床实验上的探索，以开发功能食品和保健药品提高其对人体的健康功效。
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Advances in the Properties, Stability and Delivery Systems of (-)-Epigallocatechin-3-gallate: A Review
YAN Xiaojia, LIANG Xiuping, LI Siqi, LIU Chang, LIU Fuguo*
(College of Food Science and Engineering, Northwest A & F University, Yangling 712000, China)
Abstract: (-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is a catechin monomer extracted from green tea, and is the main component of tea polyphenols. Because its structure contains a number of phenolic hydroxyl groups, EGCG has strong antioxidant activity and plays an important role in the fight against tumor and cardiovascular disease prevention. However, EGCG is susceptible to oxidation due to external factors such as light, high temperature and pH. Constructing nanocarriers (such as protein-polysaccharides based nanoparticles, hydrogels, and liposomes) can effectively solve the problem of poor stability and low bioavailability of EGCG. This paper mainly summarizes the factors affecting EGCG stability and the effects of different delivery systems on the stability and functional characteristics of EGCG, aiming to provide a theoretical basis for the application of EGCG in the food and pharmaceutical industries.
Keywords: (-)-epigallocatechin-3-gallate; properties; stability; bioavailability; delivery systems
收稿日期：2018-12-06
基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（21808187）
第一作者简介：闫晓佳（1995—）（ORCID: 0000-0001-6230-2221），女，硕士研究生，研究方向为功能因子稳态化技术与食品营养。E-mail: yanxj@163.com
*通信作者简介：刘夫国（1987—）（ORCID: 0000-0002-1645-0976），男，副教授，博士，研究方向为功能因子稳态化技术与食品营养。E-mail: fuguo@nwafu.edu.cn
DOI:10.7506/spkx1002-6630-20181206-076
中图分类号：TS201.2
文献标志码：A
文章编号：1002-6630（2020）01-0258-09
引文格式：
闫晓佳, 梁秀萍, 李思琪, 等. 表没食子儿茶素没食子酸酯性质、稳定性及其递送体系的研究进展[J]. 食品科学, 2020, 41(1): 258-266. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20181206-076. http://www.spkx.net.cn
YAN Xiaojia, LIANG Xiuping, LI Siqi, et al. Advances in the properties, stability and delivery systems of (-)-epigallocatechin-3-gallate: a review[J]. Food Science, 2020, 41(1): 258-266. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20181206-076. http://www.spkx.net.cn