国产和进口万古霉素治疗神经外科术后肺部感染MRSA的回顾...

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国产和进口万古霉素治疗神经外科术后肺部感染MRSA的回顾性配对研究Δ

摘 要 目的：比较国产和进口万古霉素治疗神经外科术后肺部感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的疗效和安全性。方法：将2014年1月－2015年6月在我院诊断为MRSA肺部感染且使用国产万古霉素的神经外科术后患者作为国产万古霉素组，将2015年7月－2018年12月使用进口万古霉素者作为进口万古霉素组，应用倾向性评分的方法按1∶1匹配两组基线数据，比较两组患者的30 d全因死亡率、重症患者90 d全因死亡率、7 d细菌有效清除率以及药品不良反应发生率。结果：国产万古霉素组共纳入108例患者，进口万古霉素组纳入279例患者，进行倾向性评分匹配后最终两组均纳入108例患者。国产和进口万古霉素组患者的30 d全因死亡率分别为10.19%（11/108）、7.41%（8/108），22对重症患者90 d全因死亡率均为63.64%，7 d细菌有效清除率分别为75.00%（48/64）和81.94%（59/72），组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。国产组和进口组的血肌酐升高＞1倍的发生率分别为25.93%（28/108）和12.04%（13/108），总不良反应发生率分别为29.63%（32/108）和15.74%（17/108），组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：对于神经外科术后肺部感染MRSA的患者，使用进口和国产万古霉素疗效相当，但临床需密切关注其安全性，尤其是血肌酐升高问题。
关键词 万古霉素；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；肺部感染；神经外科；术后；国产；进口；倾向性评分匹配法
《国家药品安全“十二五”规划》明确指出，我国“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，因此倡导进行仿制药的一致性评价[1]。一致性评价通常建立在生物等效的假设之上，即假设生物等效成立则临床等效。然而由于生物等效性试验纳入的样本较小、健康受试者与患者的生理状态存在差异、单剂量研究难以反映患者长期用药情况等原因，导致生物等效并不完全等于临床等效[2-3]。2018年2月1日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，标志着我国正式开始实施注射剂一致性评价工作[4]。2018年美国FDA橙皮书指出，仿制品替代原研药时，需要给予循证的科学论断和医师的专业判断[5]。有报道称，神经外科术后肺部感染发病率、病死率高，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染占50%[5-6]，万古霉素为临床治疗MRSA感染的重要抗菌药物。目前虽已有一篇文献[7]评价了国产万古霉素仿制药（以下称为“国产万古霉素”）与进口原研药（以下称为“进口万古霉素”）治疗MRSA感染肺炎的临床疗效、不良反应（ADR）及成本-效果，认为两者的临床疗效与安全性无明显差异。然而，该研究纳入病例的基线资料匹配有限，仅匹配了性别、年龄、疗程等3项因素，对最重要的影响因素——肺部感染严重程度是否基线相似未作评价。在临床实践中，重症患者应用国产万古霉素的临床证据有限，且已发表研究的终点指标“临床疗效”并非为研究硬终点；并且基于医学伦理考虑，尚无法开展国产和进口万古霉素比较的前瞻性随机对照试验，故现有证据不足以且不适合用于指导临床实践。为此，本研究应用倾向性匹配的方法，使两组纳入病例在治疗前的病情上具有统计学可比性，以比较分析国产和进口万古霉素在治疗MRSA肺部感染中的临床疗效和安全性，旨在为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2014年1月－2015年6月在我院使用国产万古霉素（此时间段我院药品供应目录中仅有国产万古霉素，无进口万古霉素）、2015年7月－2018年12月使用进口万古霉素治疗的神经外科术后MRSA肺部感染者为研究对象，分别为国产万古霉素组和进口万古霉素组。收集两组患者的性别、年龄、出院诊断、基础疾病、既往史、手术、肺部感染症状、总住院天数；MRSA肺部感染使用万古霉素治疗前48 h及停药24 h内的指标：体温、脉搏、呼吸频率、血压、血常规、血生化指标、降钙素原、微生物培养及药敏试验结果；治疗方案。对于反复测量的指标，以相应阶段的最高值为准。
1.2 诊断标准及纳入/排除标准
MRSA感染肺炎诊断应符合中华医学会呼吸病学分会感染学组发布的《甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识》[8]中的诊断标准。病例纳入标准为：1）年龄＞18岁；2）脑外科术后（包括颅脑外伤、颅内感染、肿瘤、脑出血及其他脑血管疾病），至少1次合格痰培养为MRSA且符合肺部感染临床表现；3）体外试验显示对万古霉素敏感且最低抑菌浓度（MIC）＜2 mg/L；4）第1次痰培养阳性24 h内启用万古霉素；5）万古霉素按体质量或肾功能给药；6）患者及家属同意，并签署知情同意书。排除标准：1）万古霉素连续使用时间＜48 h者；2）合并其他部位感染且感染菌不仅仅是MRSA者；3）第1次用药前合并存在其他多重耐药菌感染者；4）术前已存在肺部感染者；5）预期寿命≤30 d者；6）万古霉素给药前接受了肾脏替代治疗或肌酐清除率＜30 mL/min者；7）妊娠或哺乳期患者；8）对万古霉素过敏者；9）主要结局指标缺失者。
1.3 给药方法
两组患者分别给予国产注射用盐酸万古霉素（商品名：来可信，浙江海正药业股份有限公司生产，批准文号 ：国 药 准 字 H20065148，批 号 ：130703、131104、131202、5150303、5150907，规格：0.5 g）；或进口注射用盐酸万古霉素（商品名：稳可信，ELI LILLY ITALIA S.P.A.，注册证号：H20140174，批号：C449762、C458882、C458880、 C519236、 C531273、 C544924、 C544926、C619794、C705439、C721101，规格：0.5 g）。所有患者均按体质量及肾功能给药：初始负荷剂量为30 mg/（kg·d）[肌酐清除率为30～50 mL/min者给药≥15 mg/（kg·d）]，维持剂量为15～30 mg/（kg·d）（肌酐清除率为30～50 mL/min者给药＜15 mg/（kg·d）]；治疗48～72 h后由医师评定初始疗效，若治疗有效（症状、体征、实验室及病原学检查有一定改善者）则继续使用，若无效根据临床实际调整抗菌药物。
1.4 肺部感染严重程度评估
参照中华医学会呼吸病学分会《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》标准[9]，根据体检及实验室检查结果对纳入患者的肺部感染严重程度进行肺炎严重指数（PSI）评分（根据年龄、基础疾病、生命体征异常、实验室检查异常、影像学检查异常、氧合异常进行评分，分数越高说明肺部感染越严重）和CURB-65评分[10]（意识障碍、血尿素氮＞7 mmol/L、呼吸频率≥30次/min、收缩压＜90 mmHg或舒张压＜60 mmHg、年龄≥65岁各占1分，最高5分；分数越高，说明病情越严重）。
1.5 结局指标
1.5.1 主要疗效指标 ①30 d全因死亡率：从痰培养检出MRSA之日起，30 d内全因死亡的患者比例。②重症患者90 d全因死亡率：对CURB-65评分≥4分且能配对的患者，从痰培养检出MRSA之日起，每隔15 d查看病例或电话随访，90 d内全因死亡的患者比例。
1.5.2 次要疗效指标 ①7 d细菌有效清除率：从开始使用万古霉素开始统计7 d内细菌清除的患者数。根据《抗菌药物临床试验技术指导原则》[11]，按5级评定——清除：治疗结束后原致病菌培养为阴性；假设清除：治疗后患者病情好转，但没有收集标本进行培养；未清除：治疗后所有原致病菌依然存在；替换：原始分离的致病菌被清除，培养出其他细菌，但无临床感染症状；再感染：原致病菌被清除，培养出1种新的需要治疗的致病菌。清除和假设清除合计为有效清除。有效清除率＝（有效清除例数/总例数）×100%。②ADR：记录用药期间万古霉素相关ADR的发生情况。
1.6 样本量计算与匹配
研究显示，进口万古霉素治疗MRSA肺部感染的30 d全因死亡率为20.9%[12]。非劣效检验设定α＝0.05、β＝0.20，界值为－0.15，试验组与对照组样本量之比为1∶1，计算得样本量至少应为107对，即两组至少各107例患者。采用倾向性评分匹配（PSM）方法[13]，设定卡钳值为0.05，按1∶1匹配平衡两组基线，使两组具有可比性。
1.7 统计学方法
采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数间距表示；计数资料采用例（%）表示。计量资料的组间比较采用t检验或秩和检验；计数资料的组间比较采用χ2检验。此外，对重症感染患者的90 d死亡情况进行生存资料的KM生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基线特征比较
初筛收集到我院神经外科术后使用万古霉素治疗的病例1 102例，最终符合纳入/排除标准的有387例，其中国产万古霉素组108例，进口万古霉素组279例。经PSM处理后，最终纳入病情匹配病例108对，具体纳入流程见图1。匹配前，两组患者在CURB-65评分、PSI评分、机械通气人数、使用血管活性药物人数、万古霉素用量、疗程等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），但住院天数、手术距MRSA感染天数、尿素氮和C反应蛋白水平以及经验性使用碳青霉烯类和氨基糖苷类药物人数等方面差异有统计学意义（P＜0.05）；匹配后，两组患者主要基线数据比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但住院天数和中性粒细胞百分比两组比较，差异仍有统计学意义（P＜0.05），具体见表1。
2.2 两组患者30 d全因死亡率比较
国产万古霉素组30 d内死亡11例（10.19%），进口万古霉素组30 d内死亡8例（7.41%），组间比较差异无统计学意义（χ2＝0.52，P＝0.47）。
2.3 两组重症患者的90 d全因死亡率比较
对CURB-65评分≥4分的22对重症患者进行亚组分析，其90 d全因死亡率在国产组和进口组均为63.64%。经KM生存分析，log-rank检验的P值为0.81，差异无统计学意义，KM生存曲线见图2。
2.4 两组患者7 d细菌清除率比较
国产万古霉素组和进口万古霉素组分别有64、72例于7 d内复查痰涂片，两组患者7 d细菌清除率比较差异无统计学意义（χ2＝0.97，P＝0.32），详见表2。
2.5 两组患者ADR比较
住院期间，国产万古霉素组患者用药后出现红人综合征4例（3.70%），血肌酐较用药前升高1倍以上的有28例（25.93%），发生在用药后（27.42±20.44）d；进口万古霉素组患者发生红人综合征2例（1.85%），白细胞降低2例（1.85%），血肌酐较用药前升高1倍以上的有13例（12.04%），发生在用药后（29.35±22.92）d。国产万古霉素组和进口万古霉素组各发生ADR 32例（29.63%）、17例（15.74%），差异有统计学意义（χ2＝5.29，P＝0.015）。其中，血肌酐较用药前升高1倍以上的发生率比较，差异亦有统计学意义（χ2＝5.94，P＝0.03），此外，本研究中，两组发生血肌酐升高的患者均大于65岁。

图1 病例纳入流程图
Fig 1 Case inclusion flow chart
表1 两组患者基线特征比较
Tab 1 Comparison of baseline characteristics of patients in 2 groups

注：与国产万古霉素组比较，＊P＜0.05
Note：vs.domestic vancomycin group，＊P＜0.05

图2 重症患者的90 d生存率
Fig 2 90 survival rate of severe patients
表2 两组患者7 d细菌清除率比较（例）
Tab 2 Comparison of 7 d bacterial clearance rate between 2 groups（case）

3 讨论
仿制药虽然通过了生物等效性评价，但其制剂工艺、原辅料的相互作用、杂质及晶型对临床疗效的影响尚未经过充分验证，临床实践中对其疗效的一致性是存疑的[12-13]。欧美等国虽然允许仿制药替换专利药，但均明确规定临床使用需提前征得医师同意，因此临床疗效被认可是仿制药临床应用的关键因素[14-15]。本研究发现，在30 d全因死亡事件、7 d细菌清除绝对数量上，进口万古霉素组均优于国产万古霉素组，但率的比较差异均无统计学意义；此外，国产万古霉素导致患者血肌酐升高的概率是进口药组的2倍，且差异有统计学意义，两组疗效虽未见明显不同，但安全性方面尚需密切观察。
胡昌勤[16]的团队发现，国产注射用万古霉素装量及纯度约低于原研药13%、2%，导致国产仿制药较原研药的活性约低15%，这可能解释部分学者认为“进口万古霉素组治疗重症MRSA感染优于国产万古霉素”的观点。本研究通过倾向性匹配的方法，两组均纳入轻、中、重症患者，对于CURB-65≥4分的22对重症患者，两组的90 d全因生存率比较差异无统计学意义，这提示国产万古霉素治疗重症感染可能与进口药物相似，但因本研究纳入的重症患者样本量较小，故尚需大样本研究进一步确认。
唐晓文等[17]指出，国产万古霉素在治疗急性白血病粒细胞缺乏合并感染中与进口万古霉素疗效相当，国产万古霉素的ADR发生率为9.2%，低于进口万古霉素；而本研究中国产万古霉素组的ADR发生率高于进口组。这种研究间的差异可能与纳入人群的病情危重程度及试验设计相关。一方面，本研究纳入人群多为中重度感染者，PSI得分较高；而既往研究并未对纳入研究者的感染危重程度进行评价，对纳入人群的病情危重程度也无法通过查询文献获知，因而研究结论的适用性有待明确[7，18-19]。另一方面，本研究采用倾向性评分的方法匹配分析，使每一对匹配病例的主要基线特征均有可比性；而上述研究仅描述两组总体上具有可比性，具体病例的病情是否可比未知，这也可能是导致研究结论不一致的原因。需要说明的是，采用倾向性评分匹配分析后，两组患者的住院天数和中性粒细胞百分比的差异仍有统计学意义，说明匹配后进口万古霉素组患者的病情仍重于国产万古霉素组，这提示两组患者的疗效差异可能更大。另外，在安全性方面，本研究发现，两组发生血肌酐升高的患者均为65岁以上的老年患者，提示对于老年患者在使用万古霉素进行治疗时应该密切关注其肾功能的变化。
本研究的局限性：（1）未对万古霉素进行血药浓度监测，不能明确研究剂量是否适宜，且该指标可能会干扰结局指标的准确性；但基于我国开展血药浓度监测医院较少的现实情况，按照体质量调整给药剂量，研究结论有一定的适用性。（2）本研究为回顾性研究，在各检验检查指标实施检测的时间点限定上没有前瞻性研究严谨，这也是本研究未将单一的检验检查指标作为结局指标的主要原因；但若此课题按前瞻性研究设计，其可操作性将明显下降，因为重症感染患者往往难以被均衡分配于两组。（3）纳入病例均未合并明确的其他部位及其他菌感染，对复杂病例并未涉及，因而研究结论可能并不适合多重感染患者。
综上所述，本研究虽然存在以上缺陷，但仍为进口和国产万古霉素治疗肺部感染的临床评价提供了研究数据，对于神经外科术后肺部感染MRSA者，可以使用国产万古霉素仿制药替代原研药，但临床需密切关注其安全性，尤其是血肌酐升高问题，但本结论还需更多前瞻性大样本随机对照试验确定。
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