母乳成分影响婴儿肠道屏障功能的研究进展
母乳成分影响婴儿肠道屏障功能的研究进展母乳成分影响婴儿肠道屏障功能的研究进展张琦敏，倪娓娓，张 欣，李 颖，马向阳，杨佳杰，李 春，李晓东，李艾黎*（东北农业大学食品学院，黑龙江 哈尔滨 150030）摘要：新生儿出生后处于易感免疫状态，适应性免疫系统不成熟，依赖先天免疫系统进行保护。肠道屏障是先天免疫的重要组成部分，主要由黏膜层、肠上皮细胞层和固有层构成。母乳是婴儿最完美的营养来源，还含有丰富的生物活性因子，对新生儿的肠道屏障功能的建立和成熟有至关重要的作用。本文对母乳中低聚糖、磷脂、长链多不饱和脂肪酸、部分活性蛋白及miRNA在婴儿肠道屏障功能方面的作用进行综述。关键词：母乳成分;免疫;胃肠道屏障母乳作为婴儿出生后6 个月内的完全营养来源，其生物功能与婴儿健康息息相关。世界卫生组织和联合国儿童基金会建议，在出生后最初6 个月以纯母乳喂养婴儿，并持续母乳喂养至2 周岁以上。母乳成分对婴幼儿降低感染和促进婴幼儿消化道（尤其是肠道）屏障分化成熟的作用已经得到了数十年的研究和探索。近年来，随着人们对先天免疫机制的不断认识，母乳成分对多种婴幼儿疾病的治疗作用和对肠道屏障的保护和促进作用得到了进一步研究。“white(白色)”在英语文化中，象征着美好、纯洁、高雅、合法。而在汉语中，白色代表着死亡、冷漠，且在汉语中，没有能表达出相似文化隐含意义的颜色词，这时，我们可以忽略颜色词，根据原文的意思进行意译。故选择了去除颜色词的翻译方法，译为“善意的谎言”。 肠道屏障是人体与外部环境接触较为广泛的一个部分（面积达200～300 m2），通过组织、细胞和信号分子对整个机体的先天免疫系统起作用，对宿主防御至关重要。肠道屏障可分为先天免疫和适应性免疫两大类。其中先天免疫是在婴儿出生时就存在的，能够起到部分免疫作用;而适应性免疫系统在婴儿时期尚未成熟，需要后天的免疫反应不断形成记忆。如图1所示，肠道屏障可分为3 个主要组成部分：肠腔内分泌黏液层、肠上皮细胞层和固有层。由杯状细胞分泌的含抗菌活性蛋白的黏液构成黏液层，提供润滑和阻隔作用，减少表层与共生细菌的接触;肠上皮细胞层由肠上皮层吸收性细胞、微皱褶细胞（M细胞）、杯状细胞和潘氏细胞4 种高度分化的肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IEC）构成。IEC层位于黏液层之下，形成一个由连接蛋白固定的物理屏障，能够在肠道病原体的刺激下启动细胞外信号传导和基因转录，通过释放细胞因子和趋化因子，随后吸引白细胞，产生防御反应;固有层含有许多天然免疫细胞，包括巨噬细胞和树突状细胞等，其作用包括抗原的摄取和转运、诱导T细胞分化、刺激免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）的产生和组织修复。http://rtt.5read.com/pdgpath/format?f=dbdaa6020c5b67d4600b03a2a3cf28dc/3c8269562dee7d5d6f34042caf6ce2dc.jpg&p=760x328&q=30 图 1 肠道屏障的主要结构Fig. 1 Main structure of the intestinal barrier
婴幼儿肠道屏障的建立和成熟对后天的健康有巨大影响。新生儿从子宫进入外界环境并接触抗原，迫使胃肠道迅速适应，并履行其免疫职责。但是新生儿的适应性免疫系统发育不全，不能发挥特异性免疫反应，导致严重感染的风险增加。母乳的独特成分构成涵盖了婴儿在出生后6 个月内的所有营养和免疫发育需求。因此，众多学者针对母乳成分对婴儿肠道屏障的影响及其机制展开了广泛而深入的研究。基于此，本文综述母乳中的多种生物活性成分在婴幼儿先天免疫和肠道屏障发育中的作用机制。数据定制的实现是在服务器端根据实际采集需求，将设计好的数据库表在WEB页面以表单方式呈现出来。由于系统是通过在WEB页面读取数据库中表实现数据采集服务，在进行数据采集时，服务器需要在短时间内处理来自客户端的大量操作请求，因此根据JavaBean组件的特点和优势，在服务器端编写可重用的JavaBean组件来实现读取数据库的操作。整体采用B/S设计模式，其框架体系如图4所示。 1 母乳低聚糖母乳低聚糖（human milk oligosaccharide，HMO）是由短链和长链寡糖结构构成的一类复杂的非共轭聚糖，是人乳中第三大固体成分。人初乳中HMO含量约为20～25 g/L，随着成熟稳定至10～15 g/L，超过蛋白质的总量，比牛乳中低聚糖的浓度高出100～1 000 倍。HMO由5 种单糖组成：半乳糖（galactose，Gal）、葡萄糖（glucose，Glc）、N-乙酰氨基葡萄糖（N-acetylglucosamine，GlcNAc）、岩藻糖（fucose，Fuc）和唾液酸。所有HMO均携带一个乳糖（Galβ1-4Glc）残基，以β-1,3或β-1,6-键连接Galβ1-3 GlcNAc（1型链）或Galβ1-4 GlcNAc（2型链）。HMO的基本结构是岩藻糖基化和或唾液酸化，分别在短链寡糖结构和长链寡糖结构中形成中性和酸性低聚糖，对糖链结构进行进一步修饰。其中，2’-岩藻糖乳糖（2’-fucosyllactose，2’-FL）被认为是含量最丰富的低聚糖，其质量浓度为0.06～4.65 g/L。自2016年欧盟批准2’-FL与乳糖-N-新四糖两种HMO作为食品成分以来，关于HMO在婴儿体内的生物功能等研究得到了广泛的关注。已有综述描述了HMO作为益生元促进拟杆菌属和双歧杆菌属的婴儿肠道环境内定植，防止致病菌感染的功能。近期研究发现，HMO在促肠道上皮层成熟及调节免疫分子表达中也具有重要的生物功能。因此，HMO在促进婴儿肠道屏障功能中发挥重要作用。“所以，大清是典型的大陆战略国家，他的内在逻辑由五块拼图构成：以满蒙联盟为武力保障，以汉域江南为财税来源，以藏传佛教为宗教思想，以西域回疆为战略纵深……这就是古代中华帝国，能达到的终极形态！” 1.1 HMO促进肠上皮层成熟HMO具有调节IEC凋亡、增殖和分化的作用，同时可以改变肠上皮细胞基因表达，导致细胞表面糖原的改变。HMO与IEC表面或向肠腔突出的树突状细胞（dendritic cell，DC）表面的聚糖相互作用，促进肠上皮屏障的成熟;或者通过调节微生物群和随后产生的短链脂肪酸间接影响屏障的完整性。并且，暴露于HMO能够促进黏膜成熟因子在胎儿肠培养物中的表达。这些结果表明，HMO可能促进肠道成熟，并有助于新生儿胃肠道上皮屏障的完整性。1.2 HMO影响免疫信号分子除直接调节肠上皮细胞分化成熟外，HMO干预先天免疫的分子机制也得到了广泛的研究。其中，HMO介导凝集素受体和Toll样受体干预免疫为解释HMO的免疫影响提供了重要的参考。1.2.1 HMO干预凝集素信号凝集素是调节免疫系统功能的重要生物信息分子，能够特异地与部分HMO结合而激活或抑制，从而影响凝集素功能和细胞信号传导。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（sialic acid-binding Ig-like lectins，Siglecs）是一类细胞表面受体，可识别多种细胞表面糖结合物的唾液酸残基。Siglecs通过调节树突状细胞和巨噬细胞产生的细胞因子，抑制细胞活化和增殖，降低免疫细胞功能;并通过影响B淋巴细胞，抑制调节T细胞功能。唾液酸化的HMO能够通过结合Siglecs降低其信号，参与免疫细胞的调节作用，其机制如图2所述。Koliwer等在体外实验中发现Siglecl-4（髓蛋白相关糖蛋白）与α2,3-唾液酸基乳糖发生结合，而Siglecl-2（CD22）则与α2,6-唾液酸基乳糖相互作用。具有调节免疫反应功能的凝集素还包括半乳糖凝集素（galectins）家族，是由胃肠道免疫细胞和人胃肠道上皮细胞产生的糖结合蛋白。其信号通过与β-半乳糖基的低聚糖的结合发生变化，参与多种生理和病理过程，包括调节免疫细胞稳态和炎症。因此含β-半乳糖基的HMO作为配体结合半乳糖凝集素调节细胞免疫的分子机制可能作为HMO调节婴幼儿先天免疫的另一方向。de Kivit等报道低聚半乳糖能够通过激活galectin-9驱动辅助性T细胞1（helper T cell，Th1）和调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）极化（通过干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和白细胞介素（interleukin，IL）-10介导的反应），参与调节肠上皮细胞的免疫反应。Noll等开发多糖微阵列鸟枪法进行天然母乳聚糖（包含HMO及非HMO多糖）的糖组学分析，发现其与galectin（-1、-2、-3、-4、-7、-8、-9）能够特异性识别和结合。在Kitova等的研究中，galectin-3被证明可以从HMO混合物中识别配体，包括3-唾液酸乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖（lacto-N-fucopentaose，LNFP）和乳糖-N-二岩藻己糖。但HMO调节凝集素信号分子介导的生物功能尚未有明确阐释。http://rtt.5read.com/pdgpath/format?f=dbdaa6020c5b67d4600b03a2a3cf28dc/d6e657fa8e4321cb72acbc032ff69895.jpg&p=614x356&q=30 图 2 唾液酸化糖复合物影响Siglecs信号
Fig. 2 Sialylated glycoconjugate affects siglecs signaling
另外，以DC特异性细胞间黏附分子-3-非整合素（dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin，DC-SIGN）为代表的c型凝集素能够结合HMO，直接与DC相互作用。如2’-FL和3’-FL可以通过与DC-SIGN、凝集素和相关的聚糖结合蛋白特异性结合与DC直接相互作用，因此引导适应性免疫反应向有效的免疫识别和清除病原体方向发展。1.2.2 HMO干预Toll样受体通路信号针对以上问题，结合实际展开分析，我发现主要涉及家庭、学校以及社会三个方面，这属于三位一体的系统工程，无论是哪一方出现问题，都会影响留守儿童成长。 HMO调节免疫的机制还表现在调节细胞的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）信号表达中。TLR受体家族由11 个成员组成，在进化历程中高度保守，在免疫反应中起到重要作用。TLRs通过激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等炎症信号通路和干扰素调节因子，导致促炎因子的分泌，引发级联免疫反应。TLR在人胎肠上皮细胞中过表达，且TLR负反馈调节基因表达不足。因此，胎儿组织未成熟的肠黏膜容易对促炎刺激反应过度，增加婴儿肠炎症性疾病的风险。如图3所示，特定的HMO结构已经被证实可以调节TLR表达，如唾液酸内酯、半乳糖基乳糖或LNFP III可能是TLR的配体。例如，TLR-3信号似乎被α3-半乳糖基HMO特异性抑制，3’-FL、2’-FL能够调节TLR-3并产生抗炎作用;此外，2’-FL通过抑制TLR-4缓解炎症反应。http://rtt.5read.com/pdgpath/format?f=dbdaa6020c5b67d4600b03a2a3cf28dc/bd3ef80042a84a6ee99d734436ab47e1.jpg&p=672x466&q=30 图 3 调节TLRs的母乳成分
Fig. 3 Human milk components that modulate Toll-like receptors
2 母乳脂质传统意义上，乳脂提供了婴儿所需50%的热量，是母乳中主要的供能物质。母乳是一种天然的水包油乳剂，而乳脂肪球（milk fat globule，MFG）是其中一个重要的组分，因其高度复杂的结构和变量组成在婴儿配方奶粉中难以合成。母乳脂肪球的成分和结构十分复杂，在婴儿免疫发育、新陈代谢和消化吸收过程中具有重要的生物活性，近50余年来，学者们围绕其结构、形成路径和功能开展了大量的研究。近年来，许多动物和临床实验证实了母乳脂肪球和长链多不饱和脂肪酸在肠道屏障功能方面的重要作用。⑤生态系统受干扰度。治理后河道原有生态系统不受较大影响，不存在本地物种生存条件遭破坏、生态系统种群结构被迫调整等现象，生态系统种群丰富度不应降低，生态系统的稳定性不应降低。 在我们走访的企业中，中国人民解放军第二二〇七工厂（北京凌奇印刷有限责任公司）是一家部队保障型企业，不仅身份特殊且历史悠久，社会影响深远。据了解，今年已是二二〇七工厂建厂81周年，《读者》《半月谈》《故事会》等一批产生过巨大时代影响力的刊物，都曾在或仍在二二〇七工厂印刷。拥有如此厚重积淀的企业，不禁让我们心生向往。 2.1 母乳脂肪球膜MFG的形成始于三酰基甘油（triacylglycerols，TAGs）构成的乳脂微粒，乳脂微粒从乳腺肺泡上皮细胞的内质网中通过泌出，形成包围磷脂单层的胞质脂滴（cytoplasmic lipid droplets，CLD）。迁移CLD的上皮细胞以胞吐的形式将其传递到母乳中，同时为CLD进一步增加外围双分子层，形成成熟的脂肪球膜（membrane of MFG，MFGM）。MFGM含有多种成分（主要是极性脂类、蛋白质、中性脂类和RNA等微量成分），其功能是将油脂稳定为乳化的小脂肪球。MFGM的主要组成部分是膜磷脂，即甘油磷脂，包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇，以及鞘磷脂（sphingomyelin，SM）。SM是MFGM中占主导地位的鞘脂类物质，与奶畜乳相比，SM在人乳中的含量要高得多。在婴幼儿消化道中，SM消化产生神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）。这些化合物都是鞘脂类合成和降解过程中的代谢中间体，具有调控细胞生长、分化、凋亡和免疫细胞迁移等生物活性。如神经酰胺是细胞内通路介导的具有多种信号功能的生物活性化合物;S1P是质膜G蛋白的良好偶联受体。2.1.1 母乳脂肪球膜促进肠道上皮层发育母乳脂肪在促进新生儿肠道发育中有重要价值，它提供细胞膜基本结构和作为细胞生长的信号分子在肠道屏障中迁移。其中，MFGM在促进肠道结构发育和肠道上皮细胞分化中起到重要作用。Motouri等报道添加MFGM类似物的配方奶粉在幼鼠肠道中改善上皮细胞增殖和分化，进而加速肠道发展和改善肠道黏膜结构，对紧密连接蛋白的表达水平方面的影响与母鼠饲养的幼鼠相似。Snow等的研究表明，在断奶后给小鼠喂食富含MFGM的食物，可以通过加强黏膜屏障防止脂多糖诱导的肠道炎症。MFGM是极性脂质载体，其消化产物对新生儿肠的形态和功能发育至关重要。MFGM是神经节苷脂进入新生儿肠道的唯一来源，降低幼鼠肠细胞膜胆固醇与神经节苷脂的比值。神经节苷脂可以被肠黏膜吸收利用，并起到改变膜的流动性和肠细胞的通透性的生物功能，修饰IEC的刷状缘。对刚断奶的幼鼠进行神经节甘脂饮食干预时观察到肠道上皮细胞的形态变化。神经节苷脂可以阻止炎症前刺激破坏肠细胞间紧密连接的完整性，给大鼠喂食神经节苷脂可以防止脂多糖刺激细胞导致紧密连接蛋白的减少，对于控制腹泻、感染、过敏原渗透和营养不良非常重要。MFGM在调节炎症细胞因子方面也具有生物活性。神经节苷脂可通过降肠道细胞的胆固醇含量，破坏膜微区结构，抑制促炎因子的生成。在动物实验中，神经节苷脂被报道抑制炎症激活的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-1β高表达。体外实验中也有类似的结果，神经节苷脂在低氧条件下，可减少体外培养暴露于脂多糖的婴儿肠道中IL-6和IL-8的生成。MFGM对肠道屏障发育的功能还表现在SM及其代谢产物对婴儿肠道血管系统的促进功能，以满足胃肠道发育时期的高代谢需求，从循环方面影响肠道的成熟。其中，S1P在血管系统发育中的作用已经得到了较广泛的研究。例如，S1P激活Akt信号通路通过内皮细胞迁移和形态发生启动血管生成，并通过上调黏附连接增加血管屏障功能。2.1.2 母乳脂肪球膜调节固有层细胞免疫SM及其代谢产物在调节免疫信号分子及细胞免疫中的重要价值已经被部分研究证实。在细胞免疫过程中，B细胞产生IgA的过程受到S1P信号和S1P受体1（S1P receptor-1，S1P1）的调控表达;参与产生先天免疫系统非特异性抗体的腹膜B1细胞需要S1P和S1P1的结合才能迁移到肠道上皮细胞;上皮内T淋巴细胞某些亚型的出现依赖于S1P;S1P还参与T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和肥大细胞的迁移（T细胞迁移过程见图4）。因此S1P与新生儿的肠道免疫成熟密切相关，有助于改善新生儿（尤其是早产儿）淋巴细胞过少、巨噬细胞和树突状细胞功能不全的细胞免疫环境，但目前鲜有报道证实母乳中SM代谢产生的S1P能够直接改善新生儿肠道免疫。http://rtt.5read.com/pdgpath/format?f=dbdaa6020c5b67d4600b03a2a3cf28dc/78aebe1ede0dc4b2382cd08c661067c9.jpg&p=782x528&q=30 图 4 S1P/S1P1在T细胞迁移中的作用
Fig. 4 Role of sphingosine-1-phosphate (S1P)/S1P receptor-1 in T cell migration
不同于SM和糖基神经酰胺依赖于胆盐进行溶解，神经节苷脂由于其唾液酸含量高，可直接溶于水并形成混合胶束，并可能穿透黏液层，与病原体和刷状缘相互作用。神经节苷脂对免疫成熟的影响，表现在对T细胞分化和IgA表达的影响，对脂多糖引起的肠炎症和坏死（如新生儿坏死性结肠炎）具有保护作用。2.2 多不饱和脂肪酸TAG的主要水解产物为脂肪酸，其生理功能主要由必需脂肪酸和长链多不饱和脂肪酸（long chain polyunsaturated fatty acids，LC-PUFA）体现，即亚油酸（C18:2n-6）和α-亚麻酸（C18:3n-3）的伸长和进一步去饱和衍生物。人乳n-6侧的主要定量LC-PUFA为亚麻酸（C20:3n-6）和花生四烯酸（C20:4n-6）（arachidonic acid，AA），对应的n-3侧为二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）（C20:5n-3）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）（C22:6n-3）。LC-PUFA（特别是AA与EPA）能够调节脐带血细胞因子、调节性T细胞和TLR功能，干预婴幼儿先天免疫。LC-PUFA对炎症和免疫的影响有两种机制——细胞膜结构的改变和二十烷酸生产的调节，两者都是由炎症和免疫细胞膜内磷脂的脂肪酸组成的改变驱动的。首先，EPA和DHA的高度不饱和性质意味着它们有可能对免疫细胞的细胞膜秩序产生显著影响。花生酸衍生物，即类二十烷酸，在炎症和免疫细胞中起到炎症信号分子的功能，一些脂肪酸影响免疫细胞的反应可能是由于影响类二十烷酸的产生。EPA和DHA被免疫细胞利用的过程会消耗AA，因此就降低了激活炎症和免疫调节的类二十烷酸底物含量，以此减轻机体炎症反应。从上文所分析的情况来看，至晚清时期，广东地区仍未形成煲老火汤的日常饮食习惯。对于普通阶层来说，熬制老火汤的时间与经济成本过高，徐珂所说“餐必佐”的“汤”，多为制作简易、耗资较少的羹汤。而对于精英阶层来说，他们更青睐于精致而古雅的羹，像老火汤这类只需将作料切块同煮的“粗放型”汤品，往往只能作为烹制高级汤菜的“辅料”。直至清末民初，随着工商阶层的崛起及广州城市的现代化发展，这种“尚羹轻汤”的饮食风尚才有所改变。 3 母乳蛋白母乳蛋白大致可分为三大类：酪蛋白、乳清蛋白和黏蛋白（mucins，MUC）。酪蛋白和乳清蛋白在泌乳过程中所占比例最大，而MUC多为脂肪球膜蛋白，在母乳中所占比例较小。人乳蛋白在婴幼儿体内除了营养作用外，还发挥多种生理功能，如促进脂肪和碳水化合物吸收、参与免疫功能、降低感染、参与激素调节等。酪蛋白和乳清蛋白在婴儿消化道内会发生水解，产物活性肽具有多种生物活性。关于母乳活性肽的功能特性已经有数十年的研究历史，其对肠道屏障及先天免疫的影响已经得到较深入的认识，此外，乳铁蛋白作为母乳中主要的抗菌物质，其在婴儿免疫反应中的功能和作用机制已有文献进行综述。而近年来，以骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、乳凝集素、细胞因子和MUC等为主的活性蛋白对婴儿肠道屏障功能的影响逐渐得到关注和认可，在下文中将对其影响肠道屏障的功能及机制进行综述。3.1 骨桥蛋白OPN是一种参与生理和病理生理过程的分泌蛋白，在人体肾、脑、骨髓、内皮细胞等组织中大量存在，在母乳中含量丰富，约占蛋白质的2.1%，但其对婴儿的生物功能直到近年来才引起关注。OPN在母乳中质量浓度约为138 mg/mL，和牛乳中（18 mg/mL）差异巨大，为配方粉的母乳化提供了新的参考。OPN是一种带负电的高磷酸化的糖蛋白，n-链糖蛋白介导细胞基质相互作用和细胞信号传导。OPN由一个拷贝基因编码，在转录过程中，OPN可以进行选择性剪接，产生3 个剪接变体：OPN a（全长亚型）、OPN b（缺乏外显子5）、OPN c（缺乏外显子4）。此外，OPN还可以通过磷酸化、O-糖基化和蛋白水解过程产生多种亚型。OPN亚型具有组织特异性，不同细胞类型或不同条件下表达的OPN具有不同的功能。OPN具有抗病原体感染的生物活性。Taniguchi等发现OPN敲除乳鼠比野生型乳鼠更容易受到轮状病毒感染，并在感染后表现出更严重和持久的腹泻现象。在抑制细菌感染方面，OPN被证明可以直接与细菌结合并增强巨噬细胞的吞噬作用;通过与细菌细胞表面结合减少牙齿生物膜的形成。这表明，母乳中的OPN还可以通过与入侵的病原体直接相互作用，在免疫防御中发挥更直接的作用。OPN在固有层细胞免疫反应中起到重要作用，是调节Th1/Th2平衡免疫反应的关键细胞因子。OPN可诱导Th1细胞因子IL-12的表达，抑制Th2细胞因子IL-10的产生，进一步研究发现，OPN磷酸化是诱导IL-12表达的必要条件。因此，母乳OPN可以通过诱导Th1免疫反应来预防婴儿感染。这与母乳喂养婴儿与配方奶粉喂养婴儿在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后诱导Th1样反应的观察差异有关。此外，牛乳和人乳OPN在婴儿胃液中37 ℃消化1 h后均能保持活性，表明婴儿摄入乳源OPN可促进婴儿肠道黏膜表面Th1方向的免疫系统极化。马太太望着他一笑。“易先生是该请客了。”她知道他晓得她是指纳宠请酒。今天两人双双失踪，女的三更半夜还没回来。他回来了又有点精神恍惚的样子，脸上又憋不住的喜气洋洋，带三分春色。看来还是第一次上手。 3.2 乳凝集素乳凝集素也称为乳脂球-表皮生长因子8（MFG epidermal growth factor-8，MFG-E8）或EGF样重复序列分泌蛋白，属于分泌ECM糖蛋白家族。在大多数物种中，MFG-E8以53 kDa和66 kDa两种剪接变异形式出现，含有一个O-糖基化的脯氨酸/苏氨酸丰富肽链。MFG-E8可以被活化的巨噬细胞、上皮细胞、未成熟树突状细胞、泛肌细胞和角质形成细胞表达和释放，分子质量小的MFG-E8主要在部分组织或器官（汗腺、胆管）和体液（血清、尿液、脑脊液）中表达，分子质量大的MFG-E8亚型主要存在于哺乳动物的乳脂球膜中，由乳腺上皮细胞分泌。一是坚持市场化改革道路，较早推进垦区集团化、农场企业化；二是坚持产业化经营，在主业选择上紧紧围绕农垦战略定位，培育壮大产业集团，建立上下游一体化的现代农业全产业链经营体系；三是坚持稳步有序推进办社会职能改革，逐步将农垦办社会职能移交属地政府统一管理，切实减轻企业包袱；四是坚持“走出去”发展，主动适应经济全球化潮流，树立世界眼光，积极推进优势产业向外延伸，在全球范围内谋划布局、利用资源、拓展市场；五是坚持党的领导，充分发挥农垦党组织的领导核心和政治核心作用，确保党对农垦改革发展的绝对领导。 农药缓释技术具有持效性长、毒性低和药害轻等优点，不仅可减少农药的使用次数和用量，还能提高其药效。试验结果表明，2%阿维菌素、2%甲胺基阿维菌素苯甲酸盐和10%噻唑膦3种药剂与缓释剂复配，在田间的防效分别较单剂提高9.65%、15.91%和12.62%，药剂用量减少50%，降低了防治成本。原因是高分子缓释剂对药剂的保护作用，提高了药剂的有效性和持效性。阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐和噻唑膦对烟草根结线虫均有较好的防治效果，可有效降低其田间发病率和根结的形成。 MFG-E8在吞噬作用初始化中的作用已在许多研究中得到证实。Xie Rui等研究发现MFG-E8在急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）细胞吞噬和促凝血及溶解纤维蛋白活性中的作用，MFG-E8预处理的APL细胞比单核细胞来源的巨噬细胞和内皮细胞具有更强的吞噬作用，同时凝血酶和纤溶酶显著降低。吞噬作用在细胞免疫中具有十分重要的作用，如果吞噬作用不成熟，凋亡细胞不能被适当地清除，将导致继发性坏死，增加病原体感染概率。MFG-E8调节吞噬能力的病理机制已经在系统性红斑狼疮中被观察到，其中MFG-E8水平较高的患者具有较强的免疫反应和较高的炎症生物标志物水平;MFG-E8浓度较低时，吞噬作用呈剂量依赖性增加，但超过最佳水平后，作用向抑制吞噬转移。此外，MFG-E8在促婴儿免疫发育的作用还体现在其促进血管组织发育，增强血液循环作用。MFG-E8在血管组织（动脉、毛细血管的主动脉、内皮细胞、平滑肌细胞以及肿瘤血管周围）中均有表达。Hidai等证实了与MFG-E8的C2结构域具有同源性的蛋白发育性内皮细胞位点-1（developmental endothelial cell site-1，Del-1）是αVβ3整合素受体的配体，能够促进胚胎血管重构和内皮细胞黏附，MFG-E8可能是血管生成的一种潜在调控因子。3.3 细胞因子在过去的20 年里，在母乳中发现了多种细胞因子，主要包括转化生长因子-β（transformed growth factor-β，TGF-β）、IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等。母乳中细胞因子的主要来源是乳腺上皮细胞或母乳中的免疫细胞，此外还有通过乳母体循环进入母乳的细胞因子。目前对于新生儿免疫系统和肠道屏障的发育影响研究广泛的细胞因子主要有TGF-β、IL-10、IL-6等，其对婴幼儿免疫应答的积极影响已经得到了普遍认可。座椅翻转装置的强度不仅对汽车的整体安全性影响很大，同时对于乘车人的安全也起着重要的作用。为保证车辆在行驶过程中发生突发事故时，乘车人能顺利通过翻转座椅逃生，座椅翻转装置需要进行强度试验。 体外和体内动物实验表明，乳源性细胞因子在肠上皮细胞增殖和修复中发挥重要作用，对于肠道屏障的成熟是必不可少的，如TNF、IL-10和IL-6。此外，TNF和TGF-βl对IECs具有抗凋亡影响。从肠道通透性来说，IL-10具有增强肠道的完整性和缓解IFN-γ的屏障破坏效果，并且IL-10受体1基因缺失型小鼠肠道通透性显著增加。Kuhn等的一项研究显示IL-6缺失小鼠肠道上皮屏障蛋白表达降低，黏液层变薄，提示IL-6在肠道完整性中发挥作用。3.4 黏蛋白MUC在MFGM中含量丰富，是一种分子量较大的糖蛋白，其典型分子质量为200～2 000 kDa，母乳中MUC1和MUC4丰度最高。MUC蛋白具有高度糖基化的细胞外结构域，这使得它们对消化有抵抗力，并有可能成为病原体的诱饵。MUC1和MUC4在胞间和胞外基质相互作用、细胞信号传导特性中发挥重要的生物学作用，参与婴幼儿的肠道黏膜免疫调节。MUC是成年人消化道大量分泌的一类蛋白，在消化道中不会被分解利用，但对于消化道黏膜免疫起到重要作用。婴幼儿胃肠道屏障发育不完善，不能自发产生MUC提供有效的黏膜免疫屏障，因此母乳中MUC是抗消化道感染、调节免疫的重要组分。MUC也具有抗病原体黏附的调节功能，其降低幽门螺旋杆菌感染的作用已经得到了证实。幽门螺杆菌菌体产生的BabA和SabA黏附素，与MUC1具有强烈的亲和性，能够结合并从胃细胞分离脱落。因此，MUC1通过空间位阻抑制与细胞表面的黏附来保护上皮细胞不受非MUC1结合细菌的侵袭，并通过充当可释放的诱饵来防止MUC1结合细菌的侵袭。抑制致病菌的生长和感染能力是MUC抗消化道感染的另一机制。在母乳浓度下，MUC1和MUC4能够抑制两种靶细胞类型的沙门氏菌侵袭，并以剂量依赖的方式抑制沙门氏菌对上皮细胞的侵袭。MUC能够通过介导TLRs调节婴幼儿先天免疫，MUC1是TLRs的负向调控因子。Ueno等证实MUC1可能通过抑制TLR5信号通路起到抗炎作用，在各种病原菌的感染和炎症过程中发挥重要作用。进一步实验表明，MUC1通过髓样分化初级反应基因88适配器蛋白介导TLR3炎症信号通路的表达，抑制下游促炎细胞因子的表达和释放，减少细胞凋亡。4 microRNA自1993年被首次发现以来，microRNA（也称为miRNA）已经被普遍认为是人类、动物和植物转录后基因表达的关键调控因子。miRNA是指一类从细胞、组织和体液中分离到非常小的非编码RNA（长度约为22 个核苷酸），通过与mRNA靶标结合发挥作用，能够抑制mRNA转化为蛋白质，或促进mRNA降解，发挥抑制靶基因表达的功能。miRNA调控哺乳动物的免疫系统，其功能包括调节T细胞和B细胞的发育，释放炎症介质，中性粒细胞和单核细胞的增殖，树突状细胞和巨噬细胞的分化。母乳中含有丰富的miRNA，部分miRNA已经被证实能够在胃肠道中保持活性并调节基因，如在母乳中存在的牛奶miRNA、miR-182和miR-200已经被证明能够在成人胃肠道中发挥负反馈调节的作用。因此，阐明母乳miRNA在母乳喂养期间对婴儿的命运和功能，以及在此期间产生的任何长期影响，将是非常有意义的。表 1 免疫相关的miRNA母乳中的表达和功能
Table 1 Expression and functions of immune-related miRNAs in human milkhttp://rtt.5read.com/pdgpath/format?f=dbdaa6020c5b67d4600b03a2a3cf28dc/d61768483ee0b8c840399f1b3e494dbd.jpg&q=30 miRNA miRNA调控的免疫过程 miRNA在母乳中分布情况let-7i 调节树突状细胞功能 乳清miR-17 T细胞的增殖和分化 乳清miR-92a 调节B细胞和T细胞反应，单核细胞的发展 乳清miR-125b 调节杯状细胞分化 乳清miR-146a 调节TLR4信号通路表达 乳清、外泌体miR-146b 树突细胞凋亡 乳清、乳脂肪、外泌体miR-150 调控巨噬细胞的分化和功能 乳清miR-155 调节T细胞分化，促进巨噬细胞极化 乳清miR-181a T细胞的敏感性和分化方向 乳清miR-181b B细胞抗体反应 乳清miR-223 巨噬细胞中细胞因子的产生 乳清miR-148a 调节Th1/Th2平衡 乳脂肪、外泌体let-7a 调节T细胞亚群，改善巨噬细胞浸润 乳脂肪、外泌体miR-200c CD4在T细胞上的表达 乳脂肪let-7f 调节IL-6炎症表达，促进干细胞增殖分化 乳脂肪、外泌体miR-30d 抑制免疫细胞因子合成 乳脂肪let-7b 炎症和免疫反应 乳脂肪let-7g 调节TGF-β表达，保护内皮结构 乳脂肪miR-21 炎症反应 乳脂肪、外泌体miR-30b 肿瘤细胞侵袭和免疫抑制 外泌体miR-29a 干扰素-γ介导的免疫反应 外泌体miR-141 干细胞的增殖和分化 外泌体miR-182 激活辅助T细胞增殖 外泌体
母乳中的大多数miRNA的主要功能都是参与免疫调节反应，而且这些miRNA的含量尤其丰富，其中部分miRNA在母乳中的分布和功能见表1。miRNA参与了免疫系统的几种机制，如调节B和T细胞的分化和发育，以及先天和适应性免疫反应。此外，miRNA在自身免疫性疾病如炎症性肠病中发挥关键作用，调节这些疾病的发生或预防。miR-17和miR-92家族在母乳中表达水平较高并具有调节单核细胞发展以及B和T细胞的分化和成熟的功能，在生命的早期免疫系统中发挥重要作用。母乳富含B细胞发育相关的miRNA，如miR-155等，可能在婴儿体内诱导B细胞分化;另一方面，被认为是B细胞抑制因子的miR-150在母乳中含量低于成人机体。Zhou Qi等在母乳外泌体中发现了大量的miRNA，在10 个最丰富的miRNA中，有4 个与免疫功能相关，包括miR-148a-3p、miR-30b-5p、miR-182-5p、miR-200a-3p。其中，miR-30b-5p已知可诱导免疫抑制，降低免疫细胞活化，miR-182-5p可诱导T细胞介导的免疫反应。5 结 语母乳的成分复杂且个体差异很大，同一个体不同哺乳时期的母乳成分也不相同，这为母乳成分对婴幼儿生理功能研究增加了许多障碍。但母乳成分免疫功能的研究，对于提高人类哺乳生物学知识的了解，深入认识婴儿肠道屏障和免疫功能成熟，优化配方乳粉的生物功能是至关重要的。目前，HMO、母乳脂质、母乳蛋白及miRNA为主的分子降低感染和促进肠道屏障功能已有较深入的认识，但其分子机制尚未阐明，需要进一步的研究。随着数字技术近年来突飞猛进的发展，以新媒体为主耍形式的艺术与设计作品正不断浸入我们的生活，产生广泛的影响。对新媒体艺术与技术的创作关系引起的变革进行积极的探讨和审视具有现实意义，努力提升视觉艺术的审美维度和艺术创造性，在技术与艺术的更高的融合中跨越现实的局限，创造新时代的新媒体视觉艺术作品，是我们时代艺术发展的必然选择和追求。 参考文献： LIÉVIN-LE MOAL V, SERVIN A L. 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Progress in Understanding the Effects of Human Milk Components on Intestinal Barrier Function in InfantsZ HANG Qimin, NI Weiwei, ZHANG Xin, LI Ying, MA Xiangyang, YANG Jiajie, LI Chun, LI Xiaodong, LI Aili*
(School of Food Science, Northeast Agricultural University, Harbin 150030, China)Abstract: The newborn is in a susceptible immune state after birth, the adaptive immune system is immature and it relies on the innate immune system for protection. The intestinal barrier is an important component of innate immunity and consists mainly of the mucosal layer, the intestinal epithelial cell layer and the lamina propria. Human milk is the perfect source of nutrition for infants. It is rich in bioactive factors, which is crucial for the establishment and maturation of neonatal intestinal barrier function. This article reviews the roles of oligosaccharides, phospholipids, long-chain polyunsaturated fatty acids,active proteins and miRNAs in breast milk in protecting intestinal barrier function.Keywords: human milk components; immunity; gastrointestinal barrier
DOI:10.7506/spkx1002-6630-20190427-357中图分类号：TS252. 1 文献标志码：A 文章编号：1002-6630（2020）09-0194-10引文格式：张琦敏, 倪娓娓, 张欣, 等. 母乳成分影响婴儿肠道屏障功能的研究进展. 食品科学, 2020, 41(9): 194-203.DOI:10.7506/spkx1002-6630-20190427-357. http://www.spkx.net.cnZHANG Qimin, NI Weiwei, ZHANG Xin, et al. Progress in understanding the effects of human milk components on intestinal barrier function in infants. Food Science, 2020, 41(9): 194-203. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20190427-357. http://www.spkx.net.cn收稿日期：2019-04-27基金项目：国家自然科学基金面上项目（31671874）;“十三五”国家重点研发计划重点专项（2018YFD0502404）;黑龙江省自然科学基金项目（C2018022）;东北农业大学“学术骨干计划”项目（18XG27）第一作者简介：张琦敏（1995—）（ORCID: 0000-0002-1070-1025），女，硕士研究生，研究方向为食品微生物与生物技术。E-mail: 243864067@qq.com*通信作者简介：李艾黎（1978—）（ORCID: 0000-0002-2558-8475），女，副教授，博士，研究方向为食品微生物与生物技术。E-mail: aili-mail@163.com
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